Et fase 2-studie af Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) og Pembrolizumab i endometriecancer (EC)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have fremskreden eller tilbagevendende serøs endometriecancer. Patienter med blandede histologier/tumorer er kvalificerede, hvis den serøse komponent er den dominerende histologiske subtype. Derudover skal tumorerne være:
• mikrosatellitstabil (MSS) som dokumenteret ved enten intakt immunhistokemisk (IHC) nukleær ekspression af mismatch reparationsgenerne MSH2, MSH6, MLH1 og PMS2; eller mikrosatellit stabil ved polymerasekædereaktion (PCR), næste generations sekventering eller anden CLIA-godkendt metode;

OG

• FRα positiv ved central immunhistokemi (IHC, afsnit 9.1). Hvis arkivvæv ikke opfylder FRα-kriterierne, kan en frisk biopsitumorprøve indsendes og bruges til at opfylde dette kriterium. Hvis en frisk tumorbiopsi ikke kan udføres sikkert, vil patienten ikke få lov til at tilmelde sig denne undersøgelse.

  • Deltagerne skal have målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
  • Forudgående behandling: Patienterne skal have haft én, men ikke mere end tre kemoterapilinjer for endometriekarcinom.
• Forudgående hormonbehandling er tilladt (ingen udvaskningsperiode er påkrævet efter hormonbehandling) og tæller ikke som en forudgående behandlingslinje. Hormonel terapi i kombination med CDK4/6-hæmmere eller mTOR eller andre PI3K-pathway-hæmmere er tilladt og tæller ikke som en linje af tidligere terapi.
• Forudgående IO-terapi målrettet PD-1/PD-L1-vejen er tilladt hos op til 19 patienter af den samlede kohorte.

• Patienter må IKKE have modtaget tidligere behandling med folatreceptorortologer.

  • Alder 18 år eller derover. Fordi utilstrækkelige doserings- eller bivirkningsdata i øjeblikket er tilgængelige for brugen af ​​mirvetuximab soravtansin og pembrolizumab hos deltagere under 18 år, er børn udelukket. Endometriecancer er sjælden i den pædiatriske befolkning.
  • ECOG ydeevne status 0 eller 1
  • Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• leukocytter ≥3.000/mcL
• absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
• blodplader ≥100.000/mcL
• hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
• total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse
• kreatinin ≤ institutionel øvre grænse for normal OR

• kreatininclearance ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.

  - Tid fra tidligere behandling:

• Systemisk anti-neoplastisk behandling: 5 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er kortest. Hormonel terapi betragtes ikke som anti-neoplastisk terapi.

• Stråleterapi: bredfelt strålebehandling (f.eks. > 30 % af marvbærende knogler) afsluttet i mindst 4 uger, eller fokal stråling afsluttet mindst 2 uger, før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling

  • Virkningerne af midler anvendt i denne undersøgelse på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingen og i mindst tolv uger efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
  • Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi inden for 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen. Patienter, der afslutter bredfelt strålebehandling (f. >30 % af marvbærende knogler) må ikke have været behandlet inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandling til grad 1 ≤ eller baseline, undtagen alopeci.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med tidligere eksponering for IO-midler rettet mod PD-1/PD-L1-vejen, som afbrød behandlingen på grund af behandlingsrelateret toksicitet, der anses for at være specifikt relateret til IO-terapi.
• Påkrævet brug af folatholdige kosttilskud (f. folatmangel).
• Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som monoklonale antistoffer (inklusive antistof-lægemiddelkonjugater eller checkpoint-hæmmere).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende inden for 6 måneder efter første undersøgelsesbehandling: symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hypertension (≥ grad 3), hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati, ukontrollerede hjertearytmier, trombotiske eller iskæmisk slagtilfælde, klinisk signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme eller dissekerende aneurisme), alvorlig aortastenose, klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller ≥ grad 3 hjertetoksicitet efter forudgående kemoterapi, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Aktiv eller kronisk hornhindelidelse, inklusive men ikke begrænset til følgende: Sjogrens syndrom, Fuchs hornhindedystrofi (kræver behandling), historie med hornhindetransplantation, aktiv herpetisk keratitis og også aktive okulære tilstande, der kræver løbende behandling/monitorering såsom våd alder -relateret makuladegeneration, der kræver intravitreale injektioner, aktiv diabetisk retinopati med makulært ødem, tilstedeværelse af papilleødem og erhvervet monokulært syn.
• Alvorlig klinisk relevant aktiv infektion, herunder kendt HIV-infektion, varicella-zoster-virus, cytomegalovirusinfektion, har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktivt hepatitis C-virus (defineret som HCV RNA er påvist) eller enhver anden kendt samtidig infektionssygdom, der kræver IV-antibiotika inden for 2 uger efter tilmelding til undersøgelsen, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for immunbivirkninger.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før tilmelding med følgende undtagelser fra dette udelukkelseskriterium:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo-eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af midler anvendt i denne undersøgelse på spædbørn eller det udviklende menneskelige foster er ukendt
• Tilstedeværelse af andre maligne sygdomme, medmindre de anses for helbredt af patientens onkolog