Een fase 2-studie van mirvetuximab soravtansine (IMGN853) en pembrolizumab bij endometriumkanker (EC)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten gevorderde of recidiverende sereuze endometriumkanker hebben. Patiënten met gemengde histologieën/tumoren komen in aanmerking als de sereuze component het dominante histologische subtype is. Bovendien moeten de tumoren:
• microsatelliet stabiel (MSS) zoals gedocumenteerd door ofwel intacte immunohistochemische (IHC) nucleaire expressie van de mismatch-reparatiegenen MSH2, MSH6, MLH1 en PMS2; of microsatelliet stabiel door polymerasekettingreactie (PCR), sequencing van de volgende generatie of een andere door CLIA goedgekeurde methode;

EN

• FRα-positief door centrale immunohistochemie (IHC, paragraaf 9.1). Als gearchiveerd weefsel niet voldoet aan de FRα-criteria, kan een nieuw biopsie-tumormonster worden ingediend en gebruikt om aan dit criterium te voldoen. Als een nieuwe tumorbiopsie niet veilig kan worden uitgevoerd, mag de patiënt zich niet inschrijven voor dit onderzoek.

  • Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
  • Voorafgaande therapie: Patiënten moeten één, maar niet meer dan drie lijnen chemotherapie hebben gehad voor endometriumcarcinoom.
• Voorafgaande hormonale therapie is toegestaan ​​(er is geen wash-outperiode vereist na hormonale therapie) en telt niet als een eerdere therapielijn. Hormonale therapie in combinatie met CDK4/6-remmers of mTOR of andere PI3K-pathway-remmers is toegestaan ​​en telt niet mee als lijn van eerdere therapie.
• Voorafgaande IO-therapie gericht op de PD-1/PD-L1-route is toegestaan ​​bij maximaal 19 patiënten van het totale cohort.

• Patiënten mogen GEEN eerdere behandeling hebben gekregen met folaatreceptororthologische middelen.

  • Leeftijd 18 jaar of ouder. Omdat er momenteel onvoldoende gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van mirvetuximab soravtansine en pembrolizumab bij deelnemers <18 jaar, worden kinderen uitgesloten. Endometriumkanker is zeldzaam in de pediatrische populatie.
  • ECOG-prestatiestatus 0 of 1
  • Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• leukocyten ≥3.000/mcl
• absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
• bloedplaatjes ≥100.000/mcl
• hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal
• creatinine ≤ institutionele bovengrens van normaal OF

• creatinineklaring ≥40 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.

  -Tijd van eerdere therapie:

• Systemische antineoplastische therapie: 5 halfwaardetijden of 4 weken, welke korter is. Hormonale therapie wordt niet beschouwd als antineoplastische therapie.

• Radiotherapie: wide-field radiotherapie (bijv. > 30% van de mergdragende botten) voltooid ten minste 4 weken, of focale bestraling voltooid ten minste 2 weken, voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling

  • De effecten van middelen die in deze studie worden gebruikt op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste twaalf weken na de laatste dosis van de studiebehandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan deze studie, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie hebben gehad binnen 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) of radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Patiënten die wide-field radiotherapie ondergaan (bijv. >30% van de mergdragende botten) mogen geen behandeling hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van de studie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapie tot graad 1 ≤ of baseline, behalve alopecia.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met eerdere blootstelling aan IO-agentia gericht op de PD-1/PD-L1-route die de therapie hebben stopgezet vanwege aan de behandeling gerelateerde toxiciteit die geacht wordt specifiek verband te houden met IO-therapie.
• Vereist gebruik van foliumzuurbevattende supplementen (bijv. foliumzuurdeficiëntie).
• Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als monoklonale antilichamen (waaronder geneesmiddelconjugaten van antilichamen of checkpointremmers).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende symptomen binnen 6 maanden na de eerste onderzoeksbehandeling: symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie (≥ Graad 3), hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, trombotische of ischemische beroerte, klinisch significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, of dissectie-aneurysma), ernstige aortastenose, klinisch significante perifere vasculaire ziekte, of ≥ Graad 3 cardiale toxiciteit na eerdere chemotherapie, hartaritmie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Actieve of chronische hoornvliesaandoening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: syndroom van Sjögren, Fuchs-hoornvliesdystrofie (behandeling vereist), voorgeschiedenis van hoornvliestransplantatie, actieve herpetische keratitis en ook actieve oculaire aandoeningen die voortdurende behandeling/controle vereisen, zoals natte leeftijd -gerelateerde maculaire degeneratie die intravitreale injecties vereist, actieve diabetische retinopathie met macula-oedeem, aanwezigheid van papiloedeem en verworven monoculair zicht.
• Ernstige klinisch relevante actieve infectie, waaronder bekende HIV-infectie, varicella-zoster-virus, cytomegalovirus-infectie, heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA wordt gedetecteerd) of een andere bekende gelijktijdige infectieziekte waarvoor IV-antibiotica nodig zijn binnen 2 weken na deelname aan het onderzoek, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van immuunbijwerkingen.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving met de volgende uitzonderingen op dit uitsluitingscriterium:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag;
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat de effecten van middelen die in deze studie worden gebruikt op zuigelingen of de zich ontwikkelende menselijke foetus onbekend zijn
• Aanwezigheid van andere maligniteiten, tenzij deze door de oncoloog van de patiënt als genezen worden beschouwd