Uno studio di fase 2 su Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) e Pembrolizumab nel carcinoma endometriale (EC)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere carcinoma endometriale sieroso avanzato o ricorrente. I pazienti con istologie miste/tumori sono eleggibili se la componente sierosa è il sottotipo istologico dominante. Inoltre, i tumori devono essere:
• microsatellite stabile (MSS) come documentato dall'espressione nucleare immunoistochimica (IHC) intatta dei geni di riparazione del mismatch MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2; o microsatelitte stabile mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), sequenziamento di nuova generazione o altro metodo approvato CLIA;

E

• FRα positivo mediante immunoistochimica centrale (IHC, Sezione 9.1). Se il tessuto archiviato non soddisfa i criteri FRα, è possibile inviare un nuovo campione bioptico del tumore e utilizzarlo per soddisfare questo criterio. Se una nuova biopsia del tumore non può essere eseguita in sicurezza, il paziente non potrà iscriversi a questo studio.

  • I partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
  • Terapia precedente: i pazienti devono aver subito una, ma non più di tre linee di chemioterapia per il carcinoma dell'endometrio.
• È consentita una precedente terapia ormonale (non è richiesto alcun periodo di sospensione dopo la terapia ormonale) e non conta come linea di terapia precedente. La terapia ormonale in combinazione con inibitori CDK4/6 o mTOR o altri inibitori della via PI3K è consentita e non conta come una linea di terapia precedente.
• La precedente terapia IO mirata al percorso PD-1/PD-L1 è consentita in un massimo di 19 pazienti della coorte totale.

• I pazienti NON devono aver ricevuto una precedente terapia con alcun agente ortologo del recettore dei folati.

  • Età 18 anni o più. Poiché attualmente sono disponibili dati insufficienti sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di mirvetuximab soravtansine e pembrolizumab nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi. Il cancro dell'endometrio è raro nella popolazione pediatrica.
  • Performance status ECOG 0 o 1
  • I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
• leucociti ≥3.000/mcL
• conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
• piastrine ≥100.000/mcL
• emoglobina ≥ 9,0 g/dL
• bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
• creatinina ≤ limite superiore istituzionale della norma OR

• clearance della creatinina ≥40 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.

  -Tempo dalla terapia precedente:

• Terapia antineoplastica sistemica: 5 emivite o 4 settimane, qualunque sia la più breve. La terapia ormonale non è considerata terapia antineoplastica.

• Radioterapia: radioterapia ad ampio campo (es. > 30% delle ossa portatrici di midollo) completato almeno 4 settimane, o radioterapia focale completata almeno 2 settimane, prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Gli effetti degli agenti utilizzati in questo studio sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, durante il trattamento in studio e per almeno dodici settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 3 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia entro 5 emivite o 4 settimane (qualunque sia più breve) o radioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. Pazienti che completano la radioterapia ad ampio campo (ad es. >30% delle ossa portatrici di midollo) non deve aver ricevuto alcun trattamento nelle 4 settimane precedenti l'inizio dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a una precedente terapia al grado 1 ≤ o al basale, ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• - Partecipanti con precedente esposizione ad agenti IO mirati al percorso PD-1/PD-L1 che hanno interrotto la terapia a causa di tossicità correlata al trattamento ritenuta specificamente correlata alla terapia IO.
• Uso richiesto di integratori contenenti folati (ad es. carenza di folati).
• Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile agli anticorpi monoclonali (inclusi anticorpi coniugati con farmaci o inibitori del checkpoint).
• Malattia intercorrente non controllata inclusa, ma non limitata a, una qualsiasi delle seguenti entro 6 mesi dal primo trattamento in studio: insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, ipertensione non controllata (≥ Grado 3), crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, aritmie cardiache non controllate, o ictus ischemico, malattia vascolare clinicamente significativa (ad es. aneurisma aortico o aneurisma dissecante), stenosi aortica grave, malattia vascolare periferica clinicamente significativa o tossicità cardiaca di grado ≥ 3 a seguito di precedente chemioterapia, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Disturbo corneale attivo o cronico, incluso ma non limitato a quanto segue: sindrome di Sjogren, distrofia corneale di Fuchs (che richiede trattamento), anamnesi di trapianto di cornea, cheratite erpetica attiva e anche condizioni oculari attive che richiedono trattamento/monitoraggio continuo come l'età umida degenerazione maculare correlata che richiede iniezioni intravitreali, retinopatia diabetica attiva con edema maculare, presenza di papilledema e visione monoculare acquisita.
• Infezione attiva grave clinicamente rilevante, inclusa infezione da HIV nota, virus varicella-zoster, infezione da citomegalovirus, ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA viene rilevato) o qualsiasi altra malattia infettiva concomitante nota che richieda antibiotici EV entro 2 settimane dall'arruolamento nello studio non sono ammissibili a causa del potenziale di effetti collaterali immunitari.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima dell'arruolamento con le seguenti eccezioni a questo criterio di esclusione:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Le donne incinte o che allattano sono escluse da questo studio perché gli effetti degli agenti utilizzati in questo studio sui neonati o sul feto umano in via di sviluppo non sono noti
• Presenza di altri tumori maligni a meno che non siano considerati curati dall'oncologo del paziente