Исследование фазы 2 мирветуксимаба соравтансина (IMGN853) и пембролизумаба при раке эндометрия (EC)

Критерии включения:

• У участников должен быть распространенный или рецидивирующий серозный рак эндометрия. Пациенты со смешанной гистологией/опухолями подходят, если серозный компонент является доминирующим гистологическим подтипом. Кроме того, опухоли должны быть:
• микросателлитная стабильность (MSS), подтвержденная либо интактной иммуногистохимической (IHC) ядерной экспрессией генов репарации несоответствия MSH2, MSH6, MLH1 и PMS2; или микросателлит, стабильный с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), секвенирования следующего поколения или другого одобренного CLIA метода;

И

• FRα положительный при центральной иммуногистохимии (ИГХ, раздел 9.1). Если архивная ткань не соответствует критериям FRα, может быть представлен свежий образец биопсии опухоли, который соответствует этому критерию. Если биопсия свежей опухоли не может быть выполнена безопасно, пациент не будет допущен к участию в этом исследовании.

  • Участники должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
  • Предшествующая терапия: пациенты должны пройти одну, но не более трех линий химиотерапии по поводу карциномы эндометрия.
• Предшествующая гормональная терапия разрешена (после гормональной терапии период вымывания не требуется) и не считается предшествующей терапией. Гормональная терапия в сочетании с ингибиторами CDK4/6 или mTOR или другими ингибиторами пути PI3K разрешена и не считается линией предшествующей терапии.
• Предварительная внутрикостная терапия, направленная на путь PD-1/PD-L1, разрешена не более чем 19 пациентам из общей когорты.

• Пациенты НЕ должны получать предшествующую терапию какими-либо агентами-ортологами рецепторов фолиевой кислоты.

  • Возраст 18 лет или старше. Поскольку в настоящее время имеются недостаточные данные о дозировке или нежелательных явлениях при использовании мирветуксимаба, соравтансина и пембролизумаба у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены. Рак эндометрия редко встречается в педиатрической популяции.
  • Статус производительности ECOG 0 или 1
  • Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• лейкоциты ≥3000/мкл
• абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
• тромбоциты ≥100 000/мкл
• гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
• общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
• креатинин ≤ установленного верхнего предела нормы ИЛИ

• клиренс креатинина ≥40 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.

  -Время от предыдущей терапии:

• Системная противоопухолевая терапия: 5 периодов полувыведения или 4 недели, в зависимости от того, что короче. Гормональная терапия не считается противоопухолевой терапией.

• Лучевая терапия: широкопольная лучевая терапия (например, > 30% несущих костный мозг костей) завершено не менее чем за 4 недели, или фокальное облучение завершено не менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения

  • Воздействие агентов, использованных в этом исследовании, на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, во время исследуемого лечения и в течение не менее двенадцати недель после последней дозы исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
  • У женщин детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 3 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.
  • Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию в течение 5 периодов полураспада или 4 недель (в зависимости от того, что короче) или лучевую терапию в течение 2 недель до включения в исследование. Пациенты, завершающие широкопольную лучевую терапию (например, >30% несущих костный мозг костей) не должны были получать лечение в течение 4 недель до включения в исследование. Участники должны были оправиться от всех НЯ, вызванных предшествующей терапией, до степени 1 ≤ или до исходного уровня, за исключением алопеции.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники, ранее подвергшиеся воздействию IO агентов, нацеленных на путь PD-1 / PD-L1, которые прекратили терапию из-за токсичности, связанной с лечением, которая, как считается, была конкретно связана с IO терапией.
• Необходимое использование добавок, содержащих фолиевую кислоту (например, дефицит фолиевой кислоты).
• Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с моноклональными антителами (включая конъюгаты антител с лекарственными средствами или ингибиторы контрольных точек).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь, любое из следующего в течение 6 месяцев после первого исследуемого лечения: симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, неконтролируемая гипертензия (≥ 3 степени), гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия, неконтролируемые сердечные аритмии, тромботические или ишемический инсульт, клинически значимое сосудистое заболевание (например, аневризмы аорты или расслаивающей аневризмы), тяжелого аортального стеноза, клинически значимого заболевания периферических сосудов или сердечной токсичности ≥ 3 степени после предшествующей химиотерапии, сердечной аритмии или психических заболеваний/социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Активное или хроническое заболевание роговицы, включая, помимо прочего, следующее: синдром Шегрена, дистрофию роговицы Фукса (требующую лечения), трансплантацию роговицы в анамнезе, активный герпетический кератит, а также активные заболевания глаз, требующие постоянного лечения/мониторинга, такие как влажный возраст связанная с дегенерацией желтого пятна, требующая интравитреальных инъекций, активная диабетическая ретинопатия с отеком желтого пятна, наличием отека диска зрительного нерва и приобретенным монокулярным зрением.
• Серьезная клинически значимая активная инфекция, включая известную ВИЧ-инфекцию, вирус ветряной оспы, цитомегаловирусную инфекцию, имеет известный в анамнезе гепатит В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как РНК ВГС). обнаружен) или любое другое известное сопутствующее инфекционное заболевание, требующее внутривенного введения антибиотиков в течение 2 недель после включения в исследование, не соответствуют требованиям из-за возможности побочных эффектов со стороны иммунной системы.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до регистрации со следующими исключениями из этого критерия исключения:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом, гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Беременные или кормящие женщины исключены из этого исследования, потому что влияние агентов, используемых в этом исследовании, на младенцев или развивающийся человеческий плод неизвестно.
• Наличие других злокачественных новообразований, если онколог пациента не считает их излеченными.