Badanie fazy 2 mirvetuximabu soravtansine (IMGN853) i pembrolizumabu w raku endometrium (EC)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć zaawansowany lub nawracający surowiczy rak endometrium. Pacjenci z mieszaną histologią/guzami kwalifikują się, jeśli składnik surowiczy jest dominującym podtypem histologicznym. Ponadto guzy muszą być:
• stabilna mikrosatelitarnie (MSS), jak udokumentowano przez nienaruszoną immunohistochemiczną (IHC) jądrową ekspresję genów naprawy niedopasowania MSH2, MSH6, MLH1 i PMS2; lub mikrosatelity stabilne za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), sekwencjonowania nowej generacji lub innej metody zatwierdzonej przez CLIA;

I

• FRα dodatni w badaniu centralnej immunohistochemii (IHC, rozdział 9.1). Jeśli archiwalna tkanka nie spełnia kryteriów FRα, można przesłać świeżą biopsję próbki guza i wykorzystać ją do spełnienia tego kryterium. Jeśli nie można bezpiecznie wykonać świeżej biopsji guza, pacjent nie zostanie dopuszczony do udziału w tym badaniu.

  • Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
  • Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą mieć jedną, ale nie więcej niż trzy linie chemioterapii raka endometrium.
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna (nie jest wymagany okres wypłukiwania po terapii hormonalnej) i nie liczy się jako wcześniejsza linia terapii. Terapia hormonalna w skojarzeniu z inhibitorami CDK4/6 lub mTOR lub innymi inhibitorami szlaku PI3K jest dozwolona i nie liczy się jako linia wcześniejszej terapii.
• Wcześniejsza terapia IO ukierunkowana na szlak PD-1/PD-L1 jest dozwolona u maksymalnie 19 pacjentów z całej kohorty.

• Pacjenci NIE mogą być wcześniej leczeni żadnymi lekami ortologicznymi receptora folianu.

  • Wiek 18 lat lub więcej. Ponieważ obecnie dostępne są niewystarczające dane dotyczące dawkowania lub działań niepożądanych dotyczących stosowania mirwetuksymabu, sorawtanzyny i pembrolizumabu u uczestników w wieku <18 lat, dzieci są wykluczone. Rak endometrium występuje rzadko w populacji pediatrycznej.
  • Stan wydajności ECOG 0 lub 1
  • Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• leukocyty ≥3000/ml
• bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/ml
• płytki krwi ≥100 000/ml
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
• bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy obowiązująca w danej placówce
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × instytucjonalna górna granica normy
• kreatynina ≤ instytucjonalna górna granica normy OR

• klirens kreatyniny ≥40 ml/min/1,73 m2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej.

  -Czas od wcześniejszej terapii:

• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa: 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest krótszy. Terapia hormonalna nie jest uważana za terapię przeciwnowotworową.

• Radioterapia: radioterapia szerokokątna (np. > 30% kości zawierających szpik) zakończone co najmniej 4 tygodnie lub radioterapia ogniskowa zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Wpływ środków stosowanych w tym badaniu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, w trakcie leczenia i przez co najmniej dwanaście tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię w ciągu 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Pacjenci kończący radioterapię szerokopolową (np. >30% kości zawierających szpik) nie może być leczone w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia 1 ≤ lub do poziomu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy z wcześniejszą ekspozycją na środki IO ukierunkowane na szlak PD-1/PD-L1, którzy przerwali terapię z powodu toksyczności związanej z leczeniem, uznawani za szczególnie związanych z terapią IO.
• Konieczność stosowania suplementów zawierających foliany (np. niedobór folianów).
• Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do przeciwciał monoklonalnych (w tym koniugaty przeciwciało-lek lub inhibitory punktu kontrolnego).
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy od pierwszego leczenia w ramach badania: objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane nadciśnienie (≥ stopnia 3), przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zakrzepica lub udar niedokrwienny, klinicznie istotna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty lub tętniak rozwarstwiający), ciężkie zwężenie zastawki aortalnej, klinicznie istotna choroba naczyń obwodowych lub toksyczność kardiologiczna ≥ 3.
• Czynna lub przewlekła choroba rogówki, w tym między innymi: zespół Sjogrena, dystrofia rogówki Fuchsa (wymagająca leczenia), przeszczep rogówki w wywiadzie, aktywne opryszczkowe zapalenie rogówki, a także czynne choroby oczu wymagające ciągłego leczenia/monitorowania, takie jak mokry wiek związane z nim zwyrodnienie plamki żółtej wymagające wstrzyknięć do ciała szklistego, aktywna retinopatia cukrzycowa z obrzękiem plamki, obecność obrzęku tarczy nerwu wzrokowego i nabyte widzenie jednooczne.
• Ciężkie, istotne klinicznie, czynne zakażenie, w tym znane zakażenie wirusem HIV, wirusem ospy wietrznej-półpaśca, zakażenie wirusem cytomegalii, ze znanym w wywiadzie wirusowym zapaleniem wątroby typu B (określanym jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (określanym jako HCV RNA wykryto) lub jakąkolwiek inną znaną współistniejącą chorobę zakaźną wymagającą podawania antybiotyków dożylnie w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania, nie kwalifikują się ze względu na potencjalne skutki uboczne związane z układem odpornościowym.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed włączeniem, z następującymi wyjątkami od tego kryterium wykluczenia:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnych;
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Kobiety w ciąży lub karmiące są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ środków stosowanych w tym badaniu na niemowlęta lub rozwijający się płód ludzki jest nieznany
• Obecność innych nowotworów złośliwych, chyba że onkolog pacjenta uzna je za wyleczone