Une étude de phase 2 sur le mirvetuximab soravtansine (IMGN853) et le pembrolizumab dans le cancer de l'endomètre (CE)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer de l'endomètre séreux avancé ou récurrent. Les patients présentant des histologies/tumeurs mixtes sont éligibles si la composante séreuse est le sous-type histologique dominant. De plus, les tumeurs doivent être :
• microsatellite stable (MSS) tel que documenté par l'expression nucléaire immunohistochimique (IHC) intacte des gènes de réparation des mésappariements MSH2, MSH6, MLH1 et PMS2 ; ou microsatelitte stable par réaction en chaîne par polymérase (PCR), séquençage de nouvelle génération ou autre méthode approuvée par la CLIA ;

ET

• FRα positif par immunohistochimie centrale (IHC, Section 9.1). Si les tissus d'archives ne répondent pas aux critères FRα, un échantillon de tumeur biopsique frais peut être soumis et utilisé pour répondre à ce critère. Si une biopsie de tumeur fraîche ne peut pas être effectuée en toute sécurité, le patient ne sera pas autorisé à s'inscrire à cette étude.

  • Les participants doivent avoir une maladie mesurable telle que définie par RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
  • Traitement antérieur : les patientes doivent avoir reçu une, mais pas plus de trois lignes de chimiothérapie pour le carcinome de l'endomètre.
• Une hormonothérapie antérieure est autorisée (aucune période de sevrage n'est requise après l'hormonothérapie) et ne compte pas comme une ligne de traitement antérieure. L'hormonothérapie en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 ou mTOR ou d'autres inhibiteurs de la voie PI3K est autorisée et ne compte pas comme une ligne de traitement antérieur.
• Une thérapie IO antérieure ciblée sur la voie PD-1/PD-L1 est autorisée chez jusqu'à 19 patients de la cohorte totale.

• Les patients ne doivent PAS avoir reçu de traitement antérieur avec des agents orthologues des récepteurs du folate.

  • Âgé de 18 ans ou plus. Étant donné que les données de dosage ou d'effets indésirables sont actuellement insuffisantes sur l'utilisation du mirvetuximab, de la soravtansine et du pembrolizumab chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus. Le cancer de l'endomètre est rare dans la population pédiatrique.
  • Statut de performance ECOG 0 ou 1
  • Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• leucocytes ≥3 000/mcL
• nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
• plaquettes ≥100 000/mcL
• hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
• créatinine ≤ limite supérieure institutionnelle de la normale OU

• clairance de la créatinine ≥40 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.

  -Temps depuis la thérapie précédente :

• Traitement antinéoplasique systémique : 5 demi-vies ou 4 semaines, selon la période la plus courte. L'hormonothérapie n'est pas considérée comme un traitement antinéoplasique.

• Radiothérapie : radiothérapie à large champ (par ex. > 30 % des os porteurs de moelle) ont terminé au moins 4 semaines, ou radiothérapie focale terminée au moins 2 semaines, avant le début du traitement à l'étude

  • Les effets des agents utilisés dans cette étude sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant le traitement de l'étude et pendant au moins douze semaines après la dernière dose du traitement de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 3 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie dans les 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant leur entrée dans l'étude. Patients suivant une radiothérapie à champ large (par ex. > 30 % des os porteurs de moelle) ne doivent pas avoir reçu de traitement dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à un traitement antérieur jusqu'au grade 1 ≤ ou au niveau de référence, à l'exception de l'alopécie.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants ayant déjà été exposés à des agents IO ciblant la voie PD-1/PD-L1 qui ont interrompu le traitement en raison d'une toxicité liée au traitement jugée spécifiquement liée au traitement IO.
• Utilisation obligatoire de suppléments contenant du folate (par ex. carence en folate).
• Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux anticorps monoclonaux (y compris les conjugués anticorps-médicament ou les inhibiteurs de point de contrôle).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants dans les 6 mois suivant le premier traitement à l'étude : insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable, hypertension non contrôlée (≥ grade 3), crise hypertensive ou encéphalopathie hypertensive, arythmies cardiaques non contrôlées, troubles thrombotiques ou AVC ischémique, maladie vasculaire cliniquement significative (par ex. anévrisme aortique ou anévrisme disséquant), sténose aortique sévère, maladie vasculaire périphérique cliniquement significative ou toxicité cardiaque de grade ≥ 3 suite à une chimiothérapie antérieure, arythmie cardiaque ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Trouble cornéen actif ou chronique, y compris, mais sans s'y limiter, les suivants : syndrome de Sjögren, dystrophie cornéenne de Fuchs (nécessitant un traitement), antécédents de greffe de cornée, kératite herpétique active, ainsi que des affections oculaires actives nécessitant un traitement/une surveillance continue, comme l'âge humide - dégénérescence maculaire liée nécessitant des injections intravitréennes, rétinopathie diabétique active avec œdème maculaire, présence d'œdème papillaire et vision monoculaire acquise.
• Une infection active grave cliniquement pertinente, y compris une infection connue par le VIH, le virus varicelle-zona, une infection par le cytomégalovirus, a des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou de virus actif connu de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC). est détecté) ou toute autre maladie infectieuse concomitante connue nécessitant des antibiotiques IV dans les 2 semaines suivant l'inscription à l'étude ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'effets secondaires immunitaires.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant l'inscription avec les exceptions suivantes à ce critère d'exclusion :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
  • Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie).
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Sont éligibles les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues de cette étude car les effets des agents utilisés dans cette étude sur les nourrissons ou le fœtus humain en développement sont inconnus
• Présence d'autres tumeurs malignes à moins qu'elles ne soient considérées comme guéries par l'oncologue du patient