Eine Phase-2-Studie mit Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) und Pembrolizumab bei Endometriumkarzinom (EC)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen fortgeschrittenen oder rezidivierenden serösen Endometriumkrebs haben. Patienten mit gemischten Histologien/Tumoren sind geeignet, wenn die seröse Komponente der dominante histologische Subtyp ist. Darüber hinaus müssen die Tumoren sein:
• Mikrosatelliten stabil (MSS), wie entweder durch intakte immunhistochemische (IHC) Kernexpression der Mismatch-Reparaturgene MSH2, MSH6, MLH1 und PMS2 dokumentiert; oder mikrosatellitenstabil durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), Next-Generation-Sequencing oder andere CLIA-zugelassene Methoden;

UND

• FRα-positiv gemäß zentraler Immunhistochemie (IHC, Abschnitt 9.1). Wenn Archivgewebe die FRα-Kriterien nicht erfüllt, kann eine frische Biopsie-Tumorprobe eingereicht und verwendet werden, um dieses Kriterium zu erfüllen. Wenn eine frische Tumorbiopsie nicht sicher durchgeführt werden kann, darf der Patient nicht an dieser Studie teilnehmen.

  • Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
  • Vortherapie: Patientinnen müssen eine, aber nicht mehr als drei Chemotherapielinien gegen Endometriumkarzinom erhalten haben.
• Eine vorherige Hormontherapie ist erlaubt (keine Auswaschphase nach der Hormontherapie erforderlich) und zählt nicht als vorherige Therapielinie. Eine Hormontherapie in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren oder mTOR oder anderen PI3K-Signalweg-Inhibitoren ist erlaubt und zählt nicht als Vortherapie.
• Eine vorherige IO-Therapie, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielt, ist bei bis zu 19 Patienten der Gesamtkohorte zulässig.

• Die Patienten dürfen KEINE vorherige Therapie mit Folatrezeptor-Orthologen erhalten haben.

  • Alter 18 oder älter Jahre. Da derzeit keine ausreichenden Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen zur Anwendung von Mirvetuximab, Soravtansin und Pembrolizumab bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder ausgeschlossen. Endometriumkarzinom ist in der pädiatrischen Population selten.
  • ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
  • Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Leukozyten ≥3.000/μl
• absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin ≤ institutionelle Obergrenze des normalen OR

• Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

  -Zeit von der vorherigen Therapie:

• Systemische antineoplastische Therapie: 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Die Hormontherapie gilt nicht als antineoplastische Therapie.

• Strahlentherapie: Weitfeld-Strahlentherapie (z. > 30 % der marktragenden Knochen) mindestens 4 Wochen oder fokale Bestrahlung mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen

  • Die Auswirkungen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, vor Studienbeginn, während der Studienbehandlung und für mindestens zwölf Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum haben.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, was kürzer ist) eine Chemotherapie oder eine Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie erhalten haben. Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie (z. > 30 % der marktragenden Knochen) dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie nicht behandelt worden sein. Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund einer vorherigen Therapie bis Grad 1 ≤ oder Ausgangswert erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit vorheriger Exposition gegenüber IO-Wirkstoffen, die auf den PD-1/PD-L1-Signalweg abzielen, die die Therapie aufgrund einer behandlungsbedingten Toxizität abbrachen, die als spezifisch mit der IO-Therapie in Verbindung gebracht wurde.
• Erforderliche Einnahme von folathaltigen Nahrungsergänzungsmitteln (z. Folatmangel).
• Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie monoklonale Antikörper zurückzuführen sind (einschließlich Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten oder Checkpoint-Inhibitoren).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Studienbehandlung: symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Hypertonie (≥ Grad 3), hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Thrombose oder ischämischer Schlaganfall, klinisch signifikante Gefäßerkrankung (z. Aortenaneurysma oder dissezierendes Aneurysma), schwere Aortenstenose, klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder kardiale Toxizität ≥ Grad 3 nach vorheriger Chemotherapie, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Aktive oder chronische Hornhauterkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: Sjögren-Syndrom, Fuchs-Hornhautdystrophie (behandlungsbedürftig), Hornhauttransplantation in der Anamnese, aktive herpetische Keratitis und auch aktive Augenerkrankungen, die eine laufende Behandlung/Überwachung erfordern, wie z -bedingte Makuladegeneration, die intravitreale Injektionen erfordert, aktive diabetische Retinopathie mit Makulaödem, Vorliegen eines Papillenödems und erworbenes monokulares Sehen.
• Schwerwiegende klinisch relevante aktive Infektion, einschließlich bekannter HIV-Infektion, Varicella-Zoster-Virus-, Cytomegalovirus-Infektion, mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA erkannt wird) oder jede andere bekannte gleichzeitige Infektionskrankheit, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach Studieneinschluss erfordert, sind aufgrund der Möglichkeit von immunologischen Nebenwirkungen nicht förderfähig.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung mit folgenden Ausnahmen von diesem Ausschlusskriterium:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Schwangere oder stillende Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkungen der in dieser Studie verwendeten Mittel auf Säuglinge oder den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind
• Vorhandensein anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie werden vom Onkologen des Patienten als geheilt angesehen