Um Estudo de Fase 2 de Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) e Pembrolizumab em Câncer de Endométrio (CE)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de endométrio seroso avançado ou recorrente. Pacientes com histologias/tumores mistos são elegíveis se o componente seroso for o subtipo histológico dominante. Além disso, os tumores devem ser:
• microssatélite estável (MSS) conforme documentado por expressão nuclear intacta imuno-histoquímica (IHC) dos genes de reparo de incompatibilidade MSH2, MSH6, MLH1 e PMS2; ou microssatélite estável por reação em cadeia da polimerase (PCR), sequenciamento de próxima geração ou outro método aprovado pela CLIA;

E

• FRα positivo por imuno-histoquímica central (IHC, Seção 9.1). Se o tecido de arquivo não atender aos critérios FRα, uma nova amostra de tumor de biópsia pode ser enviada e usada para atender a esse critério. Se uma biópsia de tumor recente não puder ser realizada com segurança, o paciente não poderá se inscrever neste estudo.

  • Os participantes devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
  • Terapia anterior: Os pacientes devem ter feito uma, mas não mais do que três linhas de quimioterapia para carcinoma endometrial.
• A terapia hormonal prévia é permitida (nenhum período de washout é necessário após a terapia hormonal) e não conta como uma linha de terapia anterior. A terapia hormonal em combinação com inibidores de CDK4/6 ou mTOR ou outros inibidores da via PI3K é permitida e não conta como uma linha de terapia anterior.
• A terapia IO prévia direcionada à via PD-1/PD-L1 é permitida em até 19 pacientes da coorte total.

• Os pacientes NÃO devem ter recebido terapia anterior com quaisquer agentes ortólogos do receptor de folato.

  • Idade 18 anos ou mais. Como atualmente estão disponíveis dados insuficientes de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de mirvetuximabe soravtansina e pembrolizumabe em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas. O câncer de endométrio é raro na população pediátrica.
  • Status de desempenho ECOG 0 ou 1
  • Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
• leucócitos ≥3.000/mcL
• contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
• plaquetas ≥100.000/mcL
• hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
• bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
• creatinina ≤ limite superior institucional do normal OU

• depuração de creatinina ≥40 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.

  -Tempo desde a terapia anterior:

• Terapia antineoplásica sistêmica: 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for menor. A terapia hormonal não é considerada terapia antineoplásica.

• Radioterapia: radioterapia de campo amplo (ex. > 30% dos ossos portadores de medula) completaram pelo menos 4 semanas, ou a radiação focal completou pelo menos 2 semanas, antes de iniciar o tratamento do estudo

  • Os efeitos dos agentes usados ​​neste estudo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por pelo menos doze semanas após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
  • Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia dentro de 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for mais curto) ou radioterapia dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo. Pacientes que concluíram a radioterapia de campo amplo (por exemplo, >30% dos ossos portadores de medula) não deve ter recebido tratamento nas 4 semanas anteriores ao início do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido à terapia anterior para Grau 1 ≤ ou basal, exceto alopecia.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Participantes com exposição prévia a agentes IO direcionados à via PD-1/PD-L1 que descontinuaram a terapia devido à toxicidade relacionada ao tratamento considerada especificamente relacionada à terapia IO.
• Uso obrigatório de suplementos contendo folato (por exemplo, deficiência de folato).
• Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a anticorpos monoclonais (incluindo conjugados de drogas de anticorpos ou inibidores de checkpoint).
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses após o primeiro tratamento do estudo: insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, hipertensão não controlada (≥ Grau 3), crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva, arritmias cardíacas não controladas, trombótica ou acidente vascular cerebral isquêmico, doença vascular clinicamente significativa (p. aneurisma aórtico ou aneurisma dissecante), estenose aórtica grave, doença vascular periférica clinicamente significativa ou toxicidade cardíaca ≥ Grau 3 após quimioterapia anterior, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Distúrbio corneano ativo ou crônico, incluindo, entre outros: síndrome de Sjogren, distrofia corneana de Fuchs (requer tratamento), histórico de transplante de córnea, ceratite herpética ativa e também condições oculares ativas que requerem tratamento/monitoramento contínuo, como idade úmida Degeneração macular relacionada com a necessidade de injeções intravítreas, retinopatia diabética ativa com edema macular, presença de papiledema e visão monocular adquirida.
• Infecção ativa grave clinicamente relevante, incluindo infecção conhecida por HIV, vírus varicela-zoster, infecção por citomegalovírus, história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativa) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA for detectado) ou qualquer outra doença infecciosa concomitante conhecida que exija antibióticos IV dentro de 2 semanas da inscrição no estudo são inelegíveis devido ao potencial de efeitos colaterais imunológicos.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da inscrição com as seguintes exceções a este critério de exclusão:

  • Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Mulheres grávidas ou lactantes são excluídas deste estudo porque os efeitos dos agentes usados ​​neste estudo em bebês ou no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos
• Presença de outras neoplasias, a menos que sejam consideradas curadas pelo oncologista do paciente