En fase 2-studie av Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853) og Pembrolizumab i endometriekreft (EC)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha avansert eller tilbakevendende serøs endometriekreft. Pasienter med blandede histologier/svulster er kvalifisert dersom den serøse komponenten er den dominerende histologiske subtypen. I tillegg må svulstene være:
• mikrosatellittstabil (MSS) som dokumentert ved enten intakt immunhistokjemisk (IHC) nukleær ekspresjon av mismatch reparasjonsgenene MSH2, MSH6, MLH1 og PMS2; eller mikrosatellitt stabil ved polymerasekjedereaksjon (PCR), neste generasjons sekvensering eller annen CLIA-godkjent metode;

OG

• FRα-positiv ved sentral immunhistokjemi (IHC, avsnitt 9.1). Hvis arkivvev ikke oppfyller FRα-kriteriene, kan en ny biopsitumorprøve sendes inn og brukes for å oppfylle dette kriteriet. Hvis en ny tumorbiopsi ikke kan utføres på en sikker måte, vil pasienten ikke få lov til å melde seg på denne studien.

  • Deltakere må ha målbar sykdom som definert av RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
  • Tidligere behandling: Pasienter må ha hatt én, men ikke mer enn tre linjer med kjemoterapi for endometriekarsinom.
• Tidligere hormonbehandling er tillatt (ingen utvaskingsperiode er nødvendig etter hormonbehandling) og teller ikke som en tidligere behandlingslinje. Hormonell terapi i kombinasjon med CDK4/6-hemmere eller mTOR eller andre PI3K-hemmere er tillatt og teller ikke som en linje med tidligere behandling.
• Tidligere IO-terapi målrettet mot PD-1/PD-L1-banen er tillatt hos opptil 19 pasienter av den totale kohorten.

• Pasienter må IKKE ha mottatt tidligere behandling med folatreseptorortologer.

  • Alder 18 år eller eldre. Fordi utilstrekkelige doserings- eller bivirkningsdata for øyeblikket er tilgjengelig for bruk av mirvetuximab soravtansin og pembrolizumab hos deltakere <18 år, er barn ekskludert. Endometriekreft er sjelden i den pediatriske befolkningen.
  • ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1
  • Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• leukocytter ≥3000/mcL
• absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
• blodplater ≥100 000/mcL
• hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
• total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense
• kreatinin ≤ institusjonell øvre grense for normal ELLER

• kreatininclearance ≥40 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.

  - Tid fra tidligere behandling:

• Systemisk antineoplastisk behandling: 5 halveringstider eller 4 uker, avhengig av hva som er kortest. Hormonbehandling regnes ikke som antineoplastisk behandling.

• Stråleterapi: bredfelt strålebehandling (f.eks. > 30 % av margbærende bein) fullført minst 4 uker, eller fokal stråling fullført minst 2 uker, før studiebehandlingen startet

  • Effekten av midler brukt i denne studien på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiebehandlingen og i minst tolv uker etter siste dose av studiebehandlingen. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 3 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi innen 5 halveringstider eller 4 uker (avhengig av hva som er kortest) eller strålebehandling innen 2 uker før de gikk inn i studien. Pasienter som fullfører bredfelt strålebehandling (f. >30 % av margbærende bein) må ikke ha hatt behandling innen 4 uker før studiestart. Deltakerne må ha kommet seg fra alle AE på grunn av tidligere behandling til grad 1 ≤ eller baseline, unntatt alopecia.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere med tidligere eksponering for IO-midler rettet mot PD-1/PD-L1-banen som avbrøt behandlingen på grunn av behandlingsrelatert toksisitet som anses å være spesifikt relatert til IO-terapi.
• Nødvendig bruk av kosttilskudd som inneholder folat (f.eks. folatmangel).
• Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som monoklonale antistoffer (inkludert antistoffkonjugater eller sjekkpunkthemmere).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende innen 6 måneder etter første studiebehandling: symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, ukontrollert hypertensjon (≥ grad 3), hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati, ukontrollerte hjertearytmier, trombotiske eller iskemisk hjerneslag, klinisk signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, eller dissekerende aneurisme), alvorlig aortastenose, klinisk signifikant perifer vaskulær sykdom eller ≥ grad 3 hjertetoksisitet etter tidligere kjemoterapi, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Aktiv eller kronisk hornhinnelidelse, inkludert men ikke begrenset til følgende: Sjogrens syndrom, Fuchs hornhinnedystrofi (krever behandling), historie med hornhinnetransplantasjon, aktiv herpetisk keratitt, og også aktive okulære tilstander som krever pågående behandling/overvåking som våt alder -relatert makuladegenerasjon som krever intravitreale injeksjoner, aktiv diabetisk retinopati med makulært ødem, tilstedeværelse av papilleødem og ervervet monokulært syn.
• Alvorlig klinisk relevant aktiv infeksjon, inkludert kjent HIV-infeksjon, varicella-zoster-virus, cytomegalovirusinfeksjon, har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA er oppdaget) eller annen kjent samtidig infeksjonssykdom som krever IV-antibiotika innen 2 uker etter studieregistrering er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for immunbivirkninger.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før innmelding med følgende unntak fra dette eksklusjonskriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av midler brukt i denne studien på spedbarn eller det utviklende menneskelige fosteret er ukjent
• Tilstedeværelse av andre maligniteter med mindre de anses kurert av pasientens onkolog