C Difficile Blízká diagnostika pacienta

Antimikrobiální rezistence (AMR) byla označena za hlavní prioritu Světovou zdravotnickou organizací (WHO), Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) a Kanadskou agenturou veřejného zdraví (PHAC). PHAC identifikoval infekci Clostridium difficile (CDI) jako prioritní patogen AMR úrovně 1. CDI vzniká přímo jako důsledek užívání antibiotik a spadá pod klinický syndrom průjmu spojeného s antibiotiky (AAD). Je nejčastější příčinou infekčního průjmu u hospitalizovaných pacientů v rozvinutých zemích, jako je Kanada (Skidmore, 1993). Ekonomické náklady na CDI ve Spojených státech se odhadují na 5,4 miliardy USD, z čehož téměř 87 % se vyskytuje ve zdravotnických zařízeních (Desai et al., 2016).

Klinickí mikrobiologové vyvinuli dvoukrokový algoritmus, ve kterém se nejprve použije EIA nebo RDT ke screeningu stolice na přítomnost antigenu glutamátdehydrogenázy (GDH) odvozeného z C. difficile. Test na GDH antigen je velmi specifický (> 95 %) a negativní může být hlášen ihned, pouze vyžaduje GDH-pozitivní nebo toxin-pozitivní vzorky (pomocí EIA nebo RDT) k potvrzení NAAT. V Calgary se dvoufázový algoritmus provádí pro populaci téměř 1,5 milionu lidí v externím diagnostickém a vědeckém centru (DSC). Použití testovacího centra podkopává některé z výhod metod rychlého testování vyvinutých v posledních letech, protože se prodlužuje doba přepravy a zpracování.

Klíčovým problémem v mnoha prostředích je, že testování spadá do samostatného rozpočtu než léčba pacientů s infekcemi CDI. To může zkreslit rozhodnutí, zda provést test, a pokud ano, jaký druh testu. Deformace jsou dvojího druhu. Za prvé, nemocnice se může rozhodnout objednat více testů, než je optimální, protože testy jsou z pohledu osob s rozhodovací pravomocí vnímány jako „bezplatné“. Diagnostické zařízení přitom může zvolit nízkonákladovou, pomalou diagnostiku, protože náklady spojené se zpožděním výsledků vyšetření nese nemocnice. Toto je klasický případ, kdy sila v nákladech na zdravotní péči neefektivně narušují politická rozhodnutí s potenciálně negativními výsledky jak pro zdraví pacientů, tak pro náklady.

Mnoho institucí se řídí pokyny pro klinickou praxi poskytnutými Infectious Diseases Society of America pro léčbu C. difficile (Cohen et al., 2010). V rámci rutinního řízení prevence a kontroly infekcí (IPC) jsou pacienti s akutním průjmem neznámé příčiny preventivně umístěni do soukromých pokojů s dodatečnými kontaktními opatřeními, která nařizují používání plášťů a rukavic pro zdravotnické pracovníky. Toto je také známé jako izolace pacienta. Obvykle se zahajuje vyšetřování gastrointestinálních patogenů a délka izolace pacienta závisí do značné míry na výsledku mikrobiologického testování. Při podezření na závažnou nebo komplikovanou CDI je pacientům zahájena empirická léčba, jakmile je podezření na diagnózu. Obecně se perorální metronidazol používá pro mírnou až střední CDI a perorální vankomycin pro těžkou CDI. Mezi hospitalizovanými pacienty s akutním průjmem je zahájení preventivní léčby CDI běžné.

Zájmovou intervencí je implementace nového RDT do Near Patient Testing (NPT); počáteční screening na CDI, který se má provést v místní nemocnici rychlé reakce (RRL) namísto DSC. Techlab Inc. nabízí laterální průtokový test (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE® test), který detekuje GDH i toxin současně a dále zjednodušuje testovací algoritmus. Jak je předepsáno ve dvoufázovém algoritmu, negativní GDH a Toxin budou okamžitě hlášeny jako negativní na CDI, zatímco pozitivní nebo nesrovnalosti budou potvrzeny v DSC pomocí NAAT. Naprostá většina žádostí o testování CDI je negativní, což umožňuje, aby byla většina výsledků hlášena okamžitě bez potvrzení v DSC.

Vyšetřovatelé provedou dvoudobou, dvouintervenční, klastrovou randomizovanou zkříženou (CRXO) designovou studii v nemocnici Foothills Hospital. Každý klastr (oddělení) obdrží každou ze dvou intervencí v samostatném 6měsíčním časovém období, které povede ke dvěma „obdobím klastru“ s připojenými přidruženými obdobími „vyplachování“ a „vyplachování“. Intervencemi jsou RDT pomocí NPT pro CDI a testování pro CDI pomocí našeho centralizovaného testovacího zařízení.

Tato studie je průřezovou CRXO v tom, že každé klastrové období se skládá z různých jedinců (pacientů). Pořadí, ve kterém jsou intervence doručeny do každého seskupení (oddělení), je randomizováno pro kontrolu potenciálních efektů období. V nemocnici Foothills Hospital je 40 oddělení, která budou sledována po dobu 12 měsíců. Každé oddělení je náhodně přiděleno k provádění jedné ze dvou intervencí po dobu prvních 6 měsíců (období 1). Ve druhém 6měsíčním období (období 2) bude oddělení provádět další intervenci. V každém oddělení (clusteru) jsou dvě klastrové periody. Výsledky studie během intervence v období 1 a období 2 budou porovnány v obou ramenech (NPT a centralizované laboratorní testování).

Testování NPT může přinést výsledky během několika hodin, zatímco testování mimo místo obvykle trvá přibližně jeden den. Pokud NPT a testování mimo pracoviště přinesou identické výsledky testů, jak naznačují naše pilotní data, mohou vyšetřovatelé sledovat klinické výsledky pro každou větev, aniž by se zmátli rozdíly ve výkonnosti testu. Pokud jsou zjištěny odchylky ve výkonnostních charakteristikách testu, analýza výsledků pacienta to vezme v úvahu.

U pacientů bez CDI jsou antibiotika a v mnoha případech i izolace zbytečná. Testování NPT má potenciál vyhnout se tomuto zbytečnému používání antibiotik a vyhnout se nákladným izolačním procedurám na den+, které standardní testování vyžaduje. Umožňuje také lépe nasměrovaný diagnostický proces pro příčinu průjmu. U pacientů, kteří jsou pozitivní na CDI, ovlivní dřívější výsledek testu následné události, jako je zahájení antibiotické terapie, vymizení onemocnění, dny hospitalizace a další klinické výsledky.

Vyšetřovatelé předpokládají, že NPT pro CDI povede ke snížení počtu dní izolace pacientů v nemocnici, snížení nemocnosti a úmrtnosti, snížení zbytečného užívání antibiotik a celkově snížení nákladů na systém zdravotní péče, včetně nemocnice a laboratoře.

Předchozí údaje v tomto zařízení naznačovaly, že průměrný počet pacientů na oddělení je 39/měsíc (SD=43) pro celkem 1578 pacientů za 6měsíční období a průměrný počet negativních pacientů je 33/měsíc (SD= 34) pro celkem 1300 negativních bodů za období 6 měsíců. Kritériem pro zařazení bude průjem u dospělých pacientů přijatých do Foothills Medical Center v Calgary v Albertě, kteří jsou testováni na CDI. Vyloučeni budou ambulantní pacienti a pacienti na pohotovosti.

Naším primárním cílem je prozkoumat rozdílný účinek NPT na dobu trvání kontaktních opatření (tj. dny izolace pacientů). Sekundární výsledky budou porovnávat doby obratu od předložení vzorku k výsledku, dny hospitalizace, počet dnů antibiotické terapie, výskyt CDI, závažné CDI a hospitalizační mortalitu. Bude provedeno komplexní ekonomické vyhodnocení za účelem stanovení nákladů na testování, izolaci pacientů a hospitalizaci pro všechny pacienty v kontrolní a léčebné větvi.

Kontaktní opatření (tj. izolace pacienta) kvůli CDI bude definována jako příkaz zdravotnických pracovníků ke kontaktním opatřením v rámci 7denního infekčního okna diagnózy CDI. Délka kontaktních opatření bude definována jako kalendářní datum dokončení kontaktních opatření nebo datum propuštění pacienta mínus kalendářní datum objednání kontaktních opatření. Údaje o kontaktních opatřeních budou získány z klinického systému správy pacientů v Calgary, známého jako Sunrise Clinical Manager (SCM). Je široce používán ve všech zařízeních akutní péče a pohotovostních odděleních v Calgary. Tato data zahrnují identifikátory pacientů (např. zdravotní číslo pacienta, jména, datum narození), datum zahájení a ukončení izolace, zařízení a oddělení péče o pacienty, kde byla objednávka na izolaci podána, a důvod izolace (např. CDI, průjem). Tato data budou spojena s výsledky vzorků testovaných na CDI pomocí osobního zdravotního čísla pacienta (PHN). Časy obratu od odeslání vzorku k výsledku zajistí Calgary Laboratory Services. Dny hospitalizace budou definovány jako rozdíl mezi datem přijetí a propuštění. Výsledky vzorků budou propojeny s databází propouštěcích abstraktů pomocí PHN pacienta, aby bylo možné určit, během kterého setkání v akutní péči byl vzorek odebrán, a data přijetí/propuštění tohoto setkání. Antibiotická terapie bude definována jako podávání antibiotik zahájené v den a do 48 hodin po odběru vzorku pro testování CDI. Celkový počet dnů antibiotické terapie během setkání s akutní péčí bude definován jako kalendářní datum ukončení antibiotické terapie mínus kalendářní datum objednání antibiotické terapie. Data budou extrahována z SCM.

Vyšetřovatelé také zohlední závažnost CDI. Epidemiologická definice těžké CDI je ta, kterou primárně navrhli Cohen et al. Tuto definici použili odborníci na infekční onemocnění v Albertě jako vodítko pro management a léčbu pacientů s CDI. Pacienti s těžkou CDI budou mít leukocytózu s počtem bílých krvinek (WBC) > 15 000 buněk/µl NEBO zvýšeným sérovým kreatininem (tj. 200 umol/l nebo vyšší). Výsledky lůžkové laboratoře, které budou považovány za vyhovující definici těžké CDI, budou ty, které byly shromážděny během 7denního infekčního okna kolem data, kdy laboratoř byla pozitivně testována na C. difficile. Přítomnost kteréhokoli z opatření splňujících kritéria v rámci definovaného okna infekce bude kvalifikována jako splňující definici závažné CDI. Pokud je některé z kritérií měřeno více než jednou během infekčního okna, použije se nejvyšší hodnota k vyjádření závažnosti CDI. Laboratorní hodnoty poskytne Calgary Laboratory Services a spojí je s pozitivními výsledky testu C. difficile. Nemocniční mortalita ze všech příčin bude definována jako smrt, ke které došlo během setkání s akutní péčí, kde byly odebrány vzorky pro testování na C. difficile.

Vyšetřovatelé předpokládají, že vzhledem k velkému počtu pacientů a randomizovanému uspořádání studie není nutné přiřazování pacientů podle věku, pohlaví a komorbidit. Potenciálními překážkami v modelu studie jsou logistické výzvy spojené s budováním testovacího a reportovacího systému pro nemocnici na bázi 24 hodin/7 dní v týdnu. Síla návrhu spočívá v rozsahu a povaze studie, která se snaží prokázat lékařský a ekonomický přínos NPT oproti centralizovanému testování. Výsledky by mohly dramaticky ovlivnit politiku veřejného zdraví v této zemi a usilovat o překlenutí tradičních sil, konkrétně rozpočtu laboratoří a nemocnic. Údaje o nákladech poskytnou naši partneři v Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (prevence a kontrola infekcí).

Kromě hodnocení relativních předností NPT oproti centralizovanému testování se studie v této studii zaměří také na mikrobiologii CDI. Konkrétně vyšetřovatelé provedou několik laboratorních metod pro zkoumání antibiotické rezistence a genetické variace v CDI. Například celogenomové sekvenování kultivovaných izolátů CDI nás může informovat o přenosu specifických kmenů v našem prostředí. Některé kmeny a stavy střevní dysbiózy mohou skutečně vést ke zvýšené morbiditě a mortalitě (Shahinas et al., 2012). Výzkumníci se v této studii podívají na mikrobiom pacientů, aby určili, zda dysbióza přispívá k nepříznivým klinickým výsledkům. Vyšetřovatelé také korelují typy kmenů s výsledky testování, aby určili, zda genetická variace ovlivňuje výkonnost testu. Kultivované toxiny produkující izoláty CDI budou sloužit jako zlatý standard pro hodnocení výkonnosti testu.