C Difficile Diagnostyka blisko pacjenta

Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR) została uznana za główny priorytet przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) oraz Kanadyjską Agencję Zdrowia Publicznego (PHAC). PHAC zidentyfikował zakażenie Clostridium difficile (CDI) jako priorytetowy patogen poziomu 1 AMR. CDI występuje bezpośrednio w wyniku stosowania antybiotyków i podlega klinicznemu zespołowi biegunki związanej z antybiotykami (AAD). Jest najczęstszą przyczyną biegunki zakaźnej wśród hospitalizowanych pacjentów w krajach rozwiniętych, takich jak Kanada (Skidmore, 1993). Koszt ekonomiczny ZCD w Stanach Zjednoczonych szacuje się na 5,4 mld USD, z czego blisko 87% przypada na placówki służby zdrowia (Desai i in., 2016).

Mikrobiolodzy kliniczni opracowali dwuetapowy algorytm, w którym EIA lub RDT jest najpierw stosowany do badania stolca pod kątem obecności antygenu dehydrogenazy glutaminianowej (GDH) pochodzącego z C. difficile. Test antygenu GDH jest bardzo swoisty (> 95%), a wyniki ujemne można zgłaszać od razu, wymagając jedynie potwierdzenia przez NAAT próbek GDH-dodatnich lub dodatnich pod względem toksyny (metodą EIA lub RDT). W Calgary dwuetapowy algorytm jest wykonywany dla populacji blisko 1,5 miliona osób w zewnętrznym Centrum Diagnostyczno-Naukowym (DSC). Korzystanie z centrum testowego podważa niektóre zalety metodologii szybkiego testowania opracowanych w ostatnich latach ze względu na wydłużony czas transportu i przetwarzania.

Kluczową kwestią w wielu sytuacjach jest to, że badania mieszczą się w oddzielnym budżecie niż leczenie pacjentów z infekcjami CDI. Może to zniekształcić decyzję o przeprowadzeniu testu, a jeśli tak, to jakiego rodzaju. Zniekształcenia są dwojakiego rodzaju. Po pierwsze, szpital może podjąć decyzję o zleceniu większej liczby badań niż jest to optymalne, ponieważ z perspektywy decydentów badania te są postrzegane jako „darmowe”. Jednocześnie placówka diagnostyczna może zdecydować się na tanią, powolną diagnostykę, ponieważ koszty związane z opóźnieniami w wynikach badań ponosi szpital. Jest to klasyczny przypadek silosów w kosztach opieki zdrowotnej, które nieefektywnie zniekształcają decyzje polityczne, z potencjalnie negatywnymi skutkami zarówno dla zdrowia pacjentów, jak i kosztów.

Wiele instytucji postępuje zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej przedstawionymi przez Amerykańskie Towarzystwo Chorób Zakaźnych w zakresie postępowania z C. difficile (Cohen i in., 2010). W ramach rutynowego postępowania w zakresie zapobiegania i kontroli zakażeń (IPC), pacjenci z ostrą biegunką o nieznanej przyczynie są prewencyjnie umieszczani w prywatnych pokojach z dodatkowymi środkami ostrożności dotyczącymi kontaktu, które nakazują noszenie fartuchów i rękawiczek przez pracowników służby zdrowia. Nazywa się to również izolacją pacjenta. Zazwyczaj rozpoczyna się badanie w kierunku patogenów przewodu pokarmowego, a czas trwania izolacji pacjenta zależy w dużej mierze od wyniku badań mikrobiologicznych. W przypadku podejrzenia ciężkiego lub powikłanego CDI, leczenie empiryczne rozpoczyna się natychmiast po podejrzeniu rozpoznania. Zasadniczo doustny metronidazol stosuje się w przypadku łagodnego do umiarkowanego CDI, a doustną wankomycynę w przypadku ciężkiego CDI. Wśród hospitalizowanych pacjentów z ostrą biegunką często rozpoczyna się zapobiegawcze postępowanie w przypadku CDI.

Interwencja, która nas interesuje, polega na wdrożeniu nowego RDT do testów bliskich pacjentowi (NPT); wstępne badanie przesiewowe w kierunku CDI należy przeprowadzić w szpitalnym laboratorium szybkiego reagowania (RRL) zamiast w DSC. Techlab Inc. oferuje test przepływu bocznego (C. Test DIFF QUIK CHEK COMPLETE®), który jednocześnie wykrywa zarówno GDH, jak i toksynę, co jeszcze bardziej upraszcza algorytm testowania. Zgodnie z zaleceniami dwuetapowego algorytmu, ujemne wyniki GDH i toksyn zostaną natychmiast zgłoszone jako ujemne dla CDI, podczas gdy pozytywne lub rozbieżne wyniki zostaną potwierdzone w DSC przy użyciu NAAT. Zdecydowana większość wniosków o przeprowadzenie testów CDI jest negatywna, co pozwala na natychmiastowe zgłaszanie większości wyników bez potwierdzenia w DSC.

Badacze przeprowadzą w szpitalu Foothills dwuokresowe, dwuinterwencyjne, klastrowe randomizowane badanie krzyżowe (CRXO). Każdy klaster (oddział) otrzyma każdą z dwóch interwencji w oddzielnym 6-miesięcznym okresie prowadzącym do dwóch „okresów klastra” z dołączonymi okresami „wymywania” i „wymywania”. Interwencje obejmują RDT przy użyciu NPT w przypadku CDI oraz testowanie w kierunku CDI przy użyciu naszego scentralizowanego centrum testowego.

To badanie jest przekrojowym CRXO, ponieważ każdy okres skupienia składa się z różnych osób (pacjentów). Kolejność, w jakiej interwencje są dostarczane do każdego klastra (oddziału), jest losowana, aby kontrolować potencjalne skutki okresu. Na terenie Foothills Hospital znajduje się 40 oddziałów, które będą objęte obserwacją przez okres 12 miesięcy. Każdy oddział jest losowo przydzielany do prowadzenia jednej z dwóch interwencji przez pierwszy okres 6 miesięcy (Okres 1). W drugim 6-miesięcznym okresie (Okres 2) oddział przeprowadzi drugą interwencję. W obrębie każdego okręgu (klastra) istnieją dwa okresy klastra. Wyniki badania podczas Interwencji Okresu 1 i Okresu 2 zostaną porównane w obu ramionach (NPT i scentralizowane testy laboratoryjne).

Testy NPT mogą przynieść wyniki w ciągu kilku godzin, podczas gdy zwykle testy poza siedzibą firmy trwają około jednego dnia. Jeśli NPT i testy poza ośrodkiem dostarczą identycznych wyników, jak sugerują nasze dane pilotażowe, badacze mogą śledzić wyniki kliniczne dla każdej grupy bez zakłócania różnic w wynikach testu. Jako ewentualność, jeśli zostanie stwierdzona różnica w charakterystyce działania testu, analiza wyników pacjenta weźmie to pod uwagę.

W przypadku pacjentów bez CDI antybiotyki, aw wielu przypadkach izolacja, nie są konieczne. Testy NPT mogą potencjalnie uniknąć niepotrzebnego stosowania antybiotyków i kosztownych procedur izolacji na cały dzień, którego wymagają standardowe testy. Umożliwia również lepiej ukierunkowany proces diagnostyczny przyczyny biegunki. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem CDI wcześniejszy wynik testu będzie miał wpływ na późniejsze zdarzenia, takie jak rozpoczęcie antybiotykoterapii, ustąpienie choroby, dni hospitalizacji i inne wyniki kliniczne.

Badacze stawiają hipotezę, że NPT w przypadku ZCD spowoduje skrócenie dni izolacji pacjentów w szpitalu, zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności, zmniejszenie niepotrzebnego stosowania antybiotyków i ogólne zmniejszenie kosztów systemu opieki zdrowotnej, w tym zarówno szpitala, jak i laboratorium.

Poprzednie dane w tej placówce wskazywały, że średnia liczba pacjentów na oddział wynosi 39/miesiąc (SD=43) dla łącznie 1578 pacjentów w okresie 6 miesięcy, a średnia liczba pacjentów z wynikiem ujemnym wynosi 33/miesiąc (SD= 34) za łącznie 1300 pkt ujemnych w okresie 6 miesięcy. Kryteriami włączenia będą biegunka u dorosłych pacjentów przyjętych do Foothills Medical Center w Calgary, Alberta, pod kątem CDI. Wykluczeni będą pacjenci ambulatoryjni oraz pacjenci przebywający na izbie przyjęć.

Naszym głównym punktem końcowym jest zbadanie zróżnicowanego wpływu NPT na czas trwania kontaktowych środków ostrożności (tj. dni izolacji pacjentów). Wyniki drugorzędowe porównają czas od przesłania próbki do wyniku, dni hospitalizacji, liczbę dni antybiotykoterapii, częstość występowania CDI, ciężkiego CDI i śmiertelności wewnątrzszpitalnej. Przeprowadzona zostanie kompleksowa ocena ekonomiczna w celu określenia kosztów badań, izolacji pacjentów i hospitalizacji dla wszystkich pacjentów w grupach kontrolnych i terapeutycznych.

Środki ostrożności dotyczące kontaktu (tj. izolacja pacjenta) z powodu CDI zostanie zdefiniowana jako zalecenie pracowników służby zdrowia dotyczące kontaktowych środków ostrożności w ciągu 7-dniowego okna infekcji diagnozy CDI. Długość czasu stosowania środków ostrożności dotyczących kontaktu zostanie określona jako data kalendarzowa zakończenia środków ostrożności dotyczących kontaktu lub data wypisu pacjenta minus data kalendarzowa zarządzenia środków ostrożności dotyczących kontaktu. Dane dotyczące środków ostrożności w kontakcie zostaną pobrane z klinicznego systemu zarządzania pacjentami w Calgary, znanego jako Sunrise Clinical Manager (SCM). Jest szeroko stosowany we wszystkich placówkach opieki doraźnej i oddziałach ratunkowych w Calgary. Dane te obejmują identyfikatory pacjentów (np. numer zdrowia pacjenta, imię i nazwisko, datę urodzenia), daty rozpoczęcia i zakończenia izolacji, placówkę i oddział opieki nad pacjentem, w którym wydano polecenie izolacji oraz przyczynę izolacji (np. CDI, biegunka). Dane te zostaną powiązane z wynikami próbek przebadanych pod kątem CDI przez osobisty numer zdrowia pacjenta (PHN). Czas realizacji od przesłania próbki do wyniku zostanie podany przez Calgary Laboratory Services. Dni hospitalizacji będą określane jako różnica między datą przyjęcia a datą wypisu. Wyniki próbek zostaną połączone z bazą danych abstraktów wypisu przy użyciu PHN pacjenta w celu określenia, podczas którego spotkania w ramach opieki doraźnej pobrano próbkę oraz dat przyjęcia/wypisu tego spotkania. Antybiotykoterapia będzie definiowana jako podawanie antybiotyków rozpoczęte w dniu i do 48 godzin po pobraniu materiału do badania CDI. Całkowita liczba dni antybiotykoterapii podczas spotkania w ramach opieki doraźnej zostanie zdefiniowana jako data kalendarzowa zakończenia antybiotykoterapii minus data kalendarzowa zlecenia antybiotykoterapii. Dane zostaną wyodrębnione z SCM.

Badacze uwzględnią również ciężkość CDI. Epidemiologiczna definicja ciężkiego CDI została zaproponowana przede wszystkim przez Cohena i in. Ta definicja została wykorzystana przez specjalistów chorób zakaźnych w Albercie do kierowania postępowaniem i leczeniem pacjentów z CDI. Pacjenci z ciężkim CDI będą mieli leukocytozę z liczbą białych krwinek (WBC) >15 000 komórek/µL LUB podwyższony poziom kreatyniny w surowicy (tj. 200 µmol/L lub więcej). Wyniki laboratoryjne pacjentów szpitalnych, które zostaną uznane za spełniające definicję ciężkiego CDI, to wyniki zebrane w ciągu 7-dniowego okna infekcji, mniej więcej od dnia, w którym laboratorium uzyskało pozytywny wynik testu na obecność C. difficile. Obecność któregokolwiek środka spełniającego kryteria w zdefiniowanym oknie infekcji będzie kwalifikować się jako spełniająca definicję ciężkiego CDI. Jeśli którekolwiek z kryteriów zostanie zmierzone więcej niż raz w oknie infekcji, najwyższa wartość zostanie użyta do przedstawienia ciężkości CDI. Wartości laboratoryjne zostaną dostarczone przez Calgary Laboratory Services i powiązane z pozytywnymi wynikami testu C. difficile. Śmiertelność wewnątrzszpitalna z jakiejkolwiek przyczyny zostanie zdefiniowana jako zgon występujący podczas wizyty w nagłych wypadkach, podczas której pobrano próbki do badania C. difficile.

Badacze przewidują, że biorąc pod uwagę dużą liczbę pacjentów i randomizowany projekt badania, nie jest wymagane dopasowywanie pacjentów pod względem wieku, płci i chorób współistniejących. Potencjalnymi przeszkodami w modelu badawczym są wyzwania logistyczne związane z budową systemu testowania i raportowania dla szpitala działającego 24 godziny na dobę, 7 dni w tygodniu. Siła propozycji leży w skali i charakterze badania, którego celem jest ustalenie medycznych i ekonomicznych korzyści płynących z NPT w porównaniu ze scentralizowanymi testami. Wyniki mogą radykalnie wpłynąć na politykę zdrowia publicznego w tym kraju i dążyć do przezwyciężenia tradycyjnych silosów, a mianowicie budżetów laboratoriów i szpitali. Dane dotyczące kosztów zostaną dostarczone przez naszych partnerów z Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (zapobieganie i kontrola zakażeń).

Oprócz oceny względnych zalet NPT w porównaniu do testów scentralizowanych, w tym badaniu przyjrzymy się również mikrobiologii CDI. W szczególności badacze przeprowadzą kilka metod laboratoryjnych w celu zbadania oporności na antybiotyki i zmienności genetycznej CDI. Na przykład sekwencjonowanie całego genomu hodowanych izolatów CDI może nas informować o przenoszeniu określonych szczepów w naszym otoczeniu. Rzeczywiście, niektóre szczepy i stany dysbiozy jelitowej mogą powodować zwiększoną zachorowalność i śmiertelność (Shahinas i in., 2012). Badacze przyjrzą się mikrobiomowi pacjentów w tym badaniu, aby ustalić, czy dysbioza przyczynia się do niekorzystnych wyników klinicznych. Badacze będą również skorelować typy szczepów z wynikami testów, aby określić, czy zmienność genetyczna wpływa na wyniki testów. Hodowane izolaty CDI wytwarzające toksyny będą służyć jako złoty standard do oceny wydajności testu.