C Difficile nära-patientdiagnostik

Antimikrobiell resistens (AMR) har utsetts till en stor prioritet av Världshälsoorganisationen (WHO), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) och Public Health Agency of Canada (PHAC). PHAC har identifierat Clostridium difficile-infektion (CDI) som en Tier 1 AMR-prioriterad patogen. CDI uppstår direkt som en konsekvens av antibiotikaanvändning och faller under det kliniska syndromet antibiotikaassocierad diarré (AAD). Det är den vanligaste orsaken till infektiös diarré bland inlagda patienter i utvecklade länder som Kanada (Skidmore, 1993). Den ekonomiska kostnaden för CDI i USA uppskattas till 5,4 miljarder USD, varav nära 87 % sker i hälsovårdsmiljöer (Desai et al., 2016).

Kliniska mikrobiologer har utvecklat en tvåstegsalgoritm där en EIA eller en RDT först används för att screena avföring för närvaron av glutamatdehydrogenas (GDH)-antigen som härrör från C. difficile. GDH-antigentestet är mycket specifikt (> 95%) och negativa kan rapporteras omedelbart, vilket endast kräver att GDH-positiva eller toxinpositiva prover (genom EIA eller RDT) bekräftas av NAAT. I Calgary utförs tvåstegsalgoritmen för en befolkning på nära 1,5 miljoner människor på ett offsite Diagnostic and Scientific Center (DSC). Användningen av ett testcenter undergräver några av fördelarna med de snabba testmetoder som utvecklats under de senaste åren, på grund av ökad transport- och handläggningstid.

En nyckelfråga i många miljöer är att testning faller inom en separat budget från behandlingen av patienter med CDI-infektioner. Detta har potential att förvränga beslutet om huruvida ett test ska köras och i så fall vilken typ av test. Förvrängningarna är av två typer. För det första kan sjukhuset besluta sig för att beställa fler tester än vad som är optimalt, eftersom testerna uppfattas som "fria" ur beslutsfattares perspektiv. Samtidigt kan den diagnostiska anläggningen välja låg kostnad, långsam diagnostik, eftersom kostnaderna i samband med förseningar i testresultaten bärs av sjukhuset. Detta är ett klassiskt fall där silos i hälso- och sjukvårdskostnader ineffektivt snedvrider policybeslut, med potentiellt negativa resultat för både patienthälsan och kostnader.

Många institutioner följer riktlinjerna för klinisk praxis som tillhandahålls av Infectious Diseases Society of America för hantering av C. difficile (Cohen et al., 2010). Som en del av rutinmässig hantering av infektionsförebyggande och kontroll (IPC) placeras patienter med akut diarré av okänd orsak förebyggande i privata rum med ytterligare kontaktförebyggande åtgärder, som kräver användning av klänningar och handskar för vårdpersonal. Detta är också känt som patientisolering. Utredning för gastrointestinala patogener inleds vanligtvis och varaktigheten av patientisoleringen beror till stor del på resultatet av mikrobiologiska tester. Vid misstanke om allvarlig eller komplicerad CDI initieras patienter med empirisk behandling så snart diagnosen misstänks. I allmänhet används oral metronidazol för mild till måttlig CDI och oral vankomycin för svår CDI. Bland inlagda patienter med akut diarré är initiering av förebyggande behandling av CDI vanligt.

Interventionen av intresse är att implementera en ny RDT to Near Patient Testing (NPT); initial screening för CDI som ska utföras på sjukhusets snabba svarslaboratorium (RRL) istället för DSC. Techlab Inc. erbjuder en sidoflödesanalys (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE®-test) som detekterar både GDH och Toxin samtidigt och ytterligare förenklar testalgoritmen. Som föreskrivs i tvåstegsalgoritmen kommer GDH- och Toxin-negativa att rapporteras omedelbart som negativa för CDI, medan positiva eller avvikande resultat kommer att bekräftas vid DSC med NAAT. De allra flesta förfrågningar om CDI-testning är negativa vilket gör att majoriteten av resultaten kan rapporteras omedelbart utan bekräftelse vid DSC.

Utredarna kommer att genomföra en designstudie med två perioder, två-interventioner, kluster randomiserad crossover (CRXO) vid Foothills Hospital. Varje kluster (avdelning) kommer att få var och en av de två insatserna under en separat 6-månadersperiod som leder till två "klusterperioder" med tillhörande "intvättningsperioder" och "uttvättningsperioder". Interventionerna är RDT med hjälp av NPT för CDI och testning för CDI med vår centraliserade testanläggning.

Denna studie är tvärsnitts CRXO genom att varje klusterperiod består av olika individer (patienter). Ordningen i vilken interventionerna levereras till varje kluster (avdelning) randomiseras för att kontrollera potentiella periodeffekter. Inom Foothills Hospital finns 40 avdelningar som kommer att observeras under en 12-månadersperiod. Varje avdelning är slumpmässigt tilldelad för att administrera en av de två insatserna under den första 6-månadersperioden (period 1). Under den andra 6-månadersperioden (period 2) kommer avdelningen att administrera den andra interventionen. Inom varje avdelning (kluster) finns två klusterperioder. Studieresultat under period 1 och period 2 interventioner kommer att jämföras i båda armarna (NPT och centraliserade laboratorietester).

NPT-testning kan ge resultat inom flera timmar, medan testning utanför platsen vanligtvis tar ungefär en dag. Om NPT och testerna utanför anläggningen ger identiska testresultat som våra pilotdata antyder, kan utredarna följa de kliniska resultaten för varje arm utan att störa skillnader i testprestanda. Som en oförutsättning, om variation i testprestandaegenskaper hittas, kommer analys av patientresultat att ta hänsyn till detta.

För patienter utan CDI är antibiotikan och i många fall isoleringen onödig. NPT-tester har potential att undvika denna onödiga användning av antibiotika och att undvika kostsamma isoleringsprocedurer för dagen+ som standardtestning kräver. Det möjliggör också en bättre riktad diagnostisk process för orsaken till diarré. För patienter som är positiva för CDI kommer det tidigare testresultatet att påverka nedströmshändelser som initiering av antibiotikabehandling, sjukdomsupplösning, sjukhusvistelsedagar och andra kliniska resultat.

Utredarna antar att NPT för CDI kommer att resultera i minskade isoleringsdagar på sjukhuset, minskad sjuklighet och dödlighet, minskad onödig antibiotikaanvändning och totalt sett minskade kostnader för hälso- och sjukvården, inklusive både sjukhus och laboratorium.

Tidigare data vid denna anläggning har indikerat att medelantalet patienter per avdelning är 39/månad (SD=43) för totalt 1578 patienter under en 6-månadersperiod och medelantalet negativa patienter är 33/månad (SD= 34) för totalt 1300 negativa poäng under en 6-månadersperiod. Inklusionskriterierna kommer att vara diarré hos vuxna patienter som tas in på Foothills Medical Center i Calgary, Alberta som testas för CDI. Polispatienter och patienter på akuten kommer att uteslutas.

Vår primära slutpunkt är att undersöka den differentiella effekten av NPT på varaktigheten av kontaktförsiktighetsåtgärder (dvs. patientisoleringsdagar). Sekundära resultat kommer att jämföra behandlingstider från provinlämning till resultat, dagar av sjukhusvistelse, antalet dagar med antibiotikabehandling, förekomsten av CDI, allvarlig CDI och dödlighet på sjukhus. En omfattande ekonomisk utvärdering kommer att utföras för att fastställa kostnaden för testning, patientisolering och sjukhusvistelse för alla patienter i kontroll- och behandlingsarmarna.

Försiktighetsåtgärder vid kontakt (dvs. patientisolering) på grund av CDI kommer att definieras som en order från sjukvårdspersonal om kontaktförebyggande åtgärder inom infektionsfönstret på 7 dagar för en CDI-diagnos. Längden på kontaktförsiktighetsåtgärder kommer att definieras som kalenderdatumet kontaktförsiktighetsåtgärder slutförs eller patientens utskrivningsdatum minus kalenderdatumet kontaktförsiktighetsåtgärder beställs. Data om kontaktförebyggande åtgärder kommer att extraheras från det kliniska patienthanteringssystemet i Calgary, känt som Sunrise Clinical Manager (SCM). Det används flitigt på alla akutvårdsanläggningar och akutmottagningar i Calgary. Dessa data inkluderar patientidentifierare (t.ex. patientens hälsonummer, namn, födelsedatum), start- och stoppdatum för isolering, anläggning och patientvårdsenhet där isoleringsordern gjordes och orsaken till isoleringen (t.ex. CDI, diarré). Dessa data kommer att kopplas till provresultaten som testats för CDI av patientens personliga hälsonummer (PHN). Omläggningstider från provinlämning till resultat kommer att tillhandahållas av Calgary Laboratory Services. Inläggningsdagar kommer att definieras som skillnaden mellan intagnings- och utskrivningsdatum. Provresultaten kommer att kopplas till Discharge Abstract Database med hjälp av patientens PHN för att bestämma under vilket akut vårdmöte provet togs och intagnings-/utskrivningsdatumen för det mötet. Antibiotikaterapi kommer att definieras som administrering av antibiotika som initieras på dagen för och upp till 48 timmar efter provtagning för CDI-testning. Det totala antalet dagar med antibiotikabehandling under det akuta vårdmötet kommer att definieras som kalenderdatumet då antibiotikabehandlingen avslutas minus kalenderdatumet som antibiotikabehandlingen beställs. Data kommer att extraheras från SCM.

Utredarna kommer också att redogöra för svårighetsgraden av CDI. Den epidemiologiska definitionen för svår CDI är den som främst föreslagits av Cohen et al. Denna definition har använts av specialister på infektionssjukdomar i Alberta för att vägleda hanteringen och behandlingen av patienter med CDI. Patienter med svår CDI kommer att ha leukocytos med ett antal vita blodkroppar (WBC) >15 000 celler/µL ELLER ett förhöjt serumkreatinin (dvs. 200 µmol/L eller mer). Laboratorieresultaten på slutenvården som kommer att anses uppfylla definitionen för allvarlig CDI kommer att vara de som samlas in inom ett 7-dagars infektionsfönster runt det datum då laboratoriet testades positivt för C. difficile. Närvaron av endera åtgärden som uppfyller kriterierna inom det definierade infektionsfönstret kommer att kvalificera sig som att uppfylla definitionen av allvarlig CDI. Om något av kriterierna mäts mer än en gång under infektionsfönstret kommer det högsta värdet att användas för att representera svårighetsgraden av CDI. Laboratorievärdena kommer att tillhandahållas av Calgary Laboratory Services och kopplas till de positiva C. difficile-testresultaten. På sjukhus kommer dödlighet av alla orsaker att definieras som dödsfall som inträffar under det akuta vårdmötet där prover togs för C. difficile-testning.

Utredarna förutspår att med tanke på det stora antalet patienter och den randomiserade studiedesignen krävs inte matchning av patienter efter ålder, kön och komorbiditeter. Potentiella hinder i studiemodellen är logistiska utmaningar förknippade med att bygga ett test- och rapporteringssystem för ett sjukhus på 24 timmar/7 dagar i veckan. Styrkan i förslaget ligger i studiens omfattning och karaktär som syftar till att fastställa de medicinska och ekonomiska fördelarna med NPT kontra centraliserade tester. Resultaten kan dramatiskt påverka folkhälsopolitiken i detta land och försöka överbrygga traditionella silos, nämligen laboratorie- och sjukhusbudgetar. Data om kostnader kommer att tillhandahållas av våra partners på Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (infektionsförebyggande och kontroll).

Förutom att utvärdera de relativa fördelarna med NPT kontra centraliserad testning, kommer studier också att titta på mikrobiologin för CDI i denna studie. Specifikt kommer utredarna att genomföra flera laboratoriemetoder för att undersöka antibiotikaresistens och genetisk variation i CDI. Till exempel kan helgenomsekvensering av odlade CDI-isolat informera oss om överföringen av specifika stammar i vår miljö. Visserligen kan vissa stammar och tillstånd av tarmdysbios resultera i ökad sjuklighet och dödlighet (Shahinas et al., 2012). Utredarna kommer att titta på mikrobiomet hos patienter i denna studie för att avgöra om dysbios bidrar till negativa kliniska resultat. Utredarna kommer också att korrelera stamtyperna med resultaten av testning för att avgöra om genetisk variation påverkar testprestanda. Odlade toxinproducerande CDI-isolat kommer att fungera som en guldstandard för att utvärdera testprestanda.