C Difficile nær-patientdiagnostik

Antimikrobiel resistens (AMR) er blevet udpeget som en hovedprioritet af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) og Public Health Agency of Canada (PHAC). PHAC har identificeret Clostridium difficile-infektion (CDI) som et Tier 1 AMR-prioritet patogen. CDI opstår direkte som en konsekvens af antibiotikabrug og falder ind under det kliniske syndrom antibiotika-associeret diarré (AAD). Det er den mest almindelige årsag til infektiøs diarré blandt indlagte patienter i udviklede lande som Canada (Skidmore, 1993). De økonomiske omkostninger ved CDI i USA anslås til 5,4 milliarder USD, hvoraf tæt på 87 % sker i sundhedsvæsenet (Desai et al., 2016).

Kliniske mikrobiologer har udviklet en to-trins algoritme, hvor en EIA eller en RDT først bruges til at screene afføring for tilstedeværelsen af ​​glutamat dehydrogenase (GDH) antigen afledt af C. difficile. GDH-antigentesten er meget specifik (> 95%), og negative kan rapporteres med det samme, hvilket kun kræver, at GDH-positive eller toksin-positive prøver (ved EIA eller RDT) skal bekræftes af NAAT. I Calgary udføres to-trins-algoritmen for en befolkning på tæt på 1,5 millioner mennesker på et offsite Diagnostic and Scientific Center (DSC). Brugen af ​​et testcenter underminerer nogle af fordelene ved de hurtige testmetoder, der er udviklet i de seneste år, på grund af øget transport- og behandlingstid.

Et nøgleproblem i mange sammenhænge er, at test falder ind under et separat budget fra behandlingen af ​​patienter med CDI-infektioner. Dette har potentiale til at fordreje beslutningen om, hvorvidt der skal køres en test, og i givet fald hvilken slags test. Forvrængningerne er af to typer. For det første kan hospitalet beslutte at bestille flere tests end det optimale, da testene opfattes som "gratis" set fra beslutningstagernes perspektiv. Samtidig kan det diagnostiske anlæg vælge billig, langsom diagnostik, fordi omkostningerne forbundet med forsinkelser i testresultater afholdes af hospitalet. Dette er et klassisk tilfælde af siloer i sundhedsomkostninger, der ineffektivt fordrejer politiske beslutninger med potentielt negative resultater for både patientens sundhed og omkostningerne.

Mange institutioner følger retningslinjerne for klinisk praksis leveret af Infectious Diseases Society of America til håndtering af C. difficile (Cohen et al., 2010). Som en del af rutinemæssig behandling af infektionsforebyggelse og -kontrol (IPC) placeres patienter med akut diarré af ukendt årsag forebyggende i private rum med yderligere kontaktforholdsregler, som kræver brug af kjoler og handsker til sundhedspersonale. Dette er også kendt som patientisolation. Undersøgelse for gastrointestinale patogener påbegyndes typisk, og varigheden af ​​patientens isolation afhænger i høj grad af resultatet af mikrobiologiske undersøgelser. Ved mistanke om alvorlig eller kompliceret CDI sættes patienter i gang med empirisk behandling, så snart diagnosen er mistanke om. Generelt bruges oral metronidazol til mild til moderat CDI og oral vancomycin til svær CDI. Blandt indlagte patienter med akut diarré er påbegyndelse af forebyggende behandling for CDI almindelig.

Interventionen af ​​interesse er implementering af en ny RDT to Near Patient Testing (NPT); indledende screening for CDI, der skal udføres på hospitalets hurtige responslaboratorium (RRL) på stedet i stedet for DSC. Techlab Inc. tilbyder en lateral flow-analyse (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE® test), der detekterer både GDH og Toxin samtidigt og yderligere forenkler testalgoritmen. Som foreskrevet i to-trins-algoritmen vil GDH- og Toxin-negative straks blive rapporteret ud som negative for CDI, mens positive eller afvigende resultater vil blive bekræftet på DSC ved hjælp af NAAT. Langt de fleste anmodninger om CDI-test er negative, hvilket gør det muligt at rapportere et flertal af resultaterne øjeblikkeligt uden bekræftelse på DSC.

Efterforskerne vil udføre en to-perioders, to-intervention, klynge randomiseret crossover (CRXO) designundersøgelse på Foothills Hospital. Hver klynge (afdeling) vil modtage hver af de to interventioner i en separat 6-måneders periode, der fører til to "klynge-perioder" med tilhørende "invaskning" og "udvaskningsperioder". Interventionerne er RDT ved hjælp af NPT til CDI og test for CDI ved hjælp af vores centraliserede testfacilitet.

Denne undersøgelse er tværsnitlig CRXO, idet hver klyngeperiode består af forskellige individer (patienter). Rækkefølgen, hvori interventionerne leveres til hver klynge (afdeling), er randomiseret for at kontrollere for potentielle periodeeffekter. Inden for Foothills Hospital er der 40 afdelinger, som vil blive observeret over en 12-måneders periode. Hver afdeling er tilfældigt tildelt til at administrere en af ​​de to interventioner i den første 6-måneders periode (Periode 1). I den anden 6-måneders periode (Periode 2) vil afdelingen administrere den anden intervention. Inden for hver afdeling (klynge) er der to klyngeperioder. Undersøgelsesresultater under periode 1 og periode 2 intervention vil blive sammenlignet i begge arme (NPT og centraliseret laboratorietest).

NPT-test kan levere resultater inden for flere timer, mens test off-site typisk tager omkring en dag. Hvis NPT og off-site testen leverer identiske testresultater, som vores pilotdata antyder, kan efterforskerne følge de kliniske resultater for hver arm uden at forstyrre forskelle i testydelse. Hvis der konstateres variation i testens præstationskarakteristika, vil analyse af patientresultater tage dette i betragtning.

For patienter uden CDI er antibiotika og i mange tilfælde isolationen unødvendig. NPT-test har potentiale til at undgå denne unødvendige brug af antibiotika og til at undgå dyre isolationsprocedurer for den dag+, som standardtest kræver. Det muliggør også en bedre rettet diagnostisk proces for årsagen til diarré. For patienter, der er positive for CDI, vil det tidligere testresultat påvirke downstream-hændelser såsom påbegyndelse af antibiotikabehandling, opløsning af sygdom, indlæggelsesdage og andre kliniske resultater.

Efterforskerne antager, at NPT for CDI vil resultere i reducerede patienters isolationsdage på hospitalet, nedsat sygelighed og dødelighed, reduceret unødvendig antibiotikabrug og samlet reducerede omkostninger for sundhedsvæsenet, herunder både hospital og laboratorium.

Tidligere data på denne facilitet har indikeret, at det gennemsnitlige antal patienter pr. afdeling er 39/måned (SD=43) for i alt 1578 patienter i en 6-måneders periode, og det gennemsnitlige antal negative patienter er 33/måned (SD= 34) for i alt 1300 negative point i en 6-måneders periode. Inklusionskriterierne vil være diarré hos voksne patienter indlagt på Foothills Medical Center i Calgary, Alberta, der testes for CDI. Ambulante patienter og patienter på skadestuen vil blive udelukket.

Vores primære endepunkt er at undersøge den differentielle effekt af NPT på varigheden af ​​kontaktforholdsregler (dvs. patientisolationsdage). Sekundære resultater vil sammenligne behandlingstider fra prøveindsendelse til resultat, dages indlæggelse, antallet af dage med antibiotikabehandling, forekomsten af ​​CDI, alvorlig CDI og hospitalsdødelighed. En omfattende økonomisk evaluering vil blive udført for at bestemme omkostningerne ved test, patientisolering og hospitalsindlæggelse for alle patienter i kontrol- og behandlingsarme.

Forholdsregler ved kontakt (dvs. patientisolation) på grund af CDI vil blive defineret som en ordre fra sundhedspersonale om kontaktforholdsregler inden for 7-dages infektionsvinduet for en CDI-diagnose. Varigheden af ​​kontaktforholdsregler vil blive defineret som kalenderdatoen, hvor kontaktforholdsreglerne er afsluttet, eller patientudskrivningsdatoen minus kalenderdatoen, hvor kontaktforholdsreglerne er bestilt. Data om kontaktforholdsregler vil blive udtrukket fra det kliniske patientstyringssystem i Calgary, kendt som Sunrise Clinical Manager (SCM). Det bruges i vid udstrækning på alle akutte plejefaciliteter og akutafdelinger i Calgary. Disse data omfatter patientidentifikatorer (f.eks. patientens helbredsnummer, navne, fødselsdato), start- og stopdatoer for isolation, facilitet og patientplejeenhed, hvor isolationsordren blev afgivet, og årsagen til isolation (f.eks. CDI, diarré). Disse data vil blive knyttet til prøveresultaterne testet for CDI af patientens personlige helbredsnummer (PHN). Omløbstider fra prøveindsendelse til resultat vil blive leveret af Calgary Laboratory Services. Indlæggelsesdage vil blive defineret som forskellen mellem indlæggelses- og udskrivelsesdatoen. Prøveresultaterne vil blive knyttet til udskrivningsabstraktdatabasen ved hjælp af patientens PHN for at bestemme, under hvilket akut behandlingsmøde prøven blev indsamlet, og indlæggelses-/udskrivningsdatoerne for dette møde. Antibiotikaterapi vil blive defineret som administration af antibiotika påbegyndt på dagen for og op til 48 timer efter prøvetagning til CDI-testning. Samlet antal dage med antibiotikabehandling under det akutte møde vil blive defineret som kalenderdatoen, hvor antibiotikabehandlingen er afsluttet minus kalenderdatoen, hvor antibiotikabehandlingen er bestilt. Dataene vil blive udtrukket fra SCM.

Efterforskerne vil også redegøre for alvoren af ​​CDI. Den epidemiologiske definition for svær CDI er den, der primært er foreslået af Cohen et al. Denne definition er blevet brugt af specialister i infektionssygdomme i Alberta til at guide håndteringen og behandlingen af ​​patienter med CDI. Patienter med svær CDI vil have leukocytose med et antal hvide blodlegemer (WBC) >15.000 celler/µL ELLER et forhøjet serumkreatinin (dvs. 200 µmol/L eller mere). De indlagte laboratorieresultater, der vil blive anset for at opfylde definitionen for svær CDI, vil være dem, der indsamles inden for et 7-dages infektionsvindue omkring den dato, hvor laboratoriet testede positivt for C. difficile. Tilstedeværelsen af ​​begge foranstaltninger, der opfylder kriterierne inden for det definerede infektionsvindue, vil kvalificere sig som opfylder definitionen af ​​alvorlig CDI. Hvis et af kriteriene måles mere end én gang under infektionsvinduet, vil den højeste værdi blive brugt til at repræsentere sværhedsgraden af ​​CDI. Laboratorieværdierne vil blive leveret af Calgary Laboratory Services og knyttet til de positive C. difficile-testresultater. På hospitalet vil dødelighed af alle årsager blive defineret som dødsfald, der opstår under den akutte behandling, hvor prøver blev indsamlet til C. difficile-testning.

Efterforskerne forudsiger, at på grund af det store antal patienter og randomiseret undersøgelsesdesign, er matchning af patienter efter alder, køn og komorbiditeter ikke påkrævet. Potentielle forhindringer i undersøgelsesmodellen er logistiske udfordringer forbundet med at opbygge et test- og rapporteringssystem til et hospital på 24 timer/7 dage om ugen. Forslagets styrke ligger i omfanget og arten af ​​undersøgelsen, som søger at fastslå den medicinske og økonomiske fordel ved NPT versus centraliseret testning. Resultaterne kan dramatisk påvirke folkesundhedspolitikken i dette land og søge at bygge bro over traditionelle siloer, nemlig laboratorie- og hospitalsbudgetterne. Data om omkostninger vil blive leveret af vores partnere hos Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (Infektionsforebyggelse og -kontrol).

Ud over at vurdere de relative fordele ved NPT versus centraliseret testning, vil undersøgelser også se på mikrobiologien af ​​CDI i denne undersøgelse. Konkret vil efterforskerne udføre flere laboratoriemetoder for at undersøge antibiotikaresistens og genetisk variation i CDI. For eksempel kan helgenomsekventering af dyrkede CDI-isolater informere os om overførslen af ​​specifikke stammer i vores omgivelser. Visse stammer og tilstande af tarmdysbiose kan faktisk resultere i øget morbiditet og dødelighed (Shahinas et al., 2012). Forskerne vil se på mikrobiomet hos patienter i denne undersøgelse for at afgøre, om dysbiose bidrager til ugunstige kliniske resultater. Efterforskerne vil også korrelere stammetyperne med resultaterne af test for at afgøre, om genetisk variation påvirker testydelsen. Dyrkede toksinproducerende CDI-isolater vil tjene som en guldstandard til at evaluere testpræstationer.