C Difficile Near-Patient Diagnostics

Maailman terveysjärjestö (WHO), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ja Kanadan kansanterveysvirasto (PHAC) ovat määritelleet antimikrobinen resistenssin (AMR) ensisijaiseksi tavoitteeksi. PHAC on tunnistanut Clostridium difficile -infektion (CDI) tason 1 AMR-prioriteettipatogeeniksi. CDI esiintyy suoraan antibioottien käytön seurauksena ja kuuluu kliinisen antibioottiperäisen ripulin (AAD) oireyhtymään. Se on yleisin tarttuvan ripulin syy sairaalahoidossa olevilla potilailla kehittyneissä maissa, kuten Kanadassa (Skidmore, 1993). CDI:n taloudellisiksi kustannuksiksi Yhdysvalloissa on arvioitu 5,4 miljardia dollaria, josta lähes 87 % tapahtuu terveydenhuollossa (Desai et al., 2016).

Kliiniset mikrobiologit ovat kehittäneet kaksivaiheisen algoritmin, jossa EIA:ta tai RDT:tä käytetään ensin ulosteiden seulomiseen C. difficile -bakteerista peräisin olevan glutamaattidehydrogenaasin (GDH) antigeenin esiintymisen varalta. GDH-antigeenitesti on erittäin spesifinen (> 95 %) ja negatiiviset voidaan raportoida heti, edellyttäen vain, että GDH-positiiviset tai toksiinipositiiviset näytteet (EIA:lla tai RDT:llä) vahvistetaan NAAT:lla. Calgaryssa kaksivaiheinen algoritmi suoritetaan lähes 1,5 miljoonan ihmisen väestölle ulkopuolisessa diagnostiikka- ja tiedekeskuksessa (DSC). Testauskeskuksen käyttö heikentää joitakin viime vuosina kehitettyjen pikatestausmenetelmien etuja lisääntyneen kuljetus- ja käsittelyajan vuoksi.

Keskeinen ongelma monissa ympäristöissä on se, että testaus kuuluu erilliseen budjettiin kuin CDI-infektiopotilaiden hoito. Tämä voi vääristää päätöstä siitä, suoritetaanko testi, ja jos on, minkälainen testi. Vääristymiä on kahdenlaisia. Ensinnäkin sairaala voi päättää tilata enemmän testejä kuin on optimaalista, koska tutkimukset koetaan "ilmaisiksi" päättäjien näkökulmasta. Samalla diagnostiikkalaitos voi valita edullisen, hitaan diagnosoinnin, koska tutkimustulosten viivästymisestä aiheutuvat kustannukset jäävät sairaalan maksettavaksi. Tämä on klassinen tapaus terveydenhuollon kustannusten siiloista, jotka vääristävät tehottomasti poliittisia päätöksiä ja voivat aiheuttaa negatiivisia seurauksia sekä potilaiden terveydelle että kustannuksille.

Monet laitokset noudattavat Infectious Diseases Society of America:n antamia kliinisen käytännön ohjeita C. difficilen hoidossa (Cohen et al., 2010). Osana rutiininomaista infektioiden ehkäisyn ja hallinnan (IPC) hallintaa potilaat, joilla on tuntemattomasta syystä johtuva akuutti ripuli, sijoitetaan ennaltaehkäisevästi yksityisiin huoneisiin ylimääräisinä kosketusvarotoimenpitein, jotka edellyttävät terveydenhuollon työntekijöiden takkien ja käsineiden käyttöä. Tätä kutsutaan myös potilaan eristämiseksi. Ruoansulatuskanavan patogeenien tutkiminen aloitetaan tyypillisesti ja potilaan eristämisen kesto riippuu pitkälti mikrobiologisen tutkimuksen tuloksista. Kun epäillään vakavaa tai monimutkaista CDI:tä, potilaille aloitetaan empiirinen hoito heti, kun diagnoosia epäillään. Yleensä oraalista metronidatsolia käytetään lievään tai keskivaikeaan CDI:hen ja oraalista vankomysiiniä vaikeaan CDI:hen. Sairaalapotilailla, joilla on akuutti ripuli, CDI:n ennaltaehkäisevän hoidon aloittaminen on yleistä.

Kiinnostava toimenpide on uuden RDT to Near Patient Testing (NPT) -testauksen käyttöönotto; ensimmäinen CDI-seulonta, joka suoritetaan paikan päällä olevassa sairaalan nopean vasteen laboratoriossa (RRL) DSC:n sijaan. Techlab Inc. tarjoaa lateraalivirtausmäärityksen (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE® -testi), joka havaitsee sekä GDH:n että toksiinin samanaikaisesti ja yksinkertaistaa testausalgoritmia entisestään. Kuten kaksivaiheisessa algoritmissa määrätään, GDH- ja Toxin-negatiiviset raportoidaan välittömästi negatiivisiksi CDI:lle, kun taas positiiviset tai ristiriitaiset tulokset vahvistetaan DSC:ssä NAAT:n avulla. Suurin osa CDI-testauspyynnöistä on negatiivisia, joten suurin osa tuloksista voidaan raportoida välittömästi ilman vahvistusta DSC:ssä.

Tutkijat suorittavat kaksijaksoisen, kahden intervention, klusterisatunnaistetun crossoverin (CRXO) suunnittelututkimuksen Foothills Hospitalissa. Kukin klusteri (osasto) saa kummankin kahdesta interventiosta erillisessä 6 kuukauden ajanjaksossa, mikä johtaa kahteen "klusterijaksoon" ja niihin liittyviin "wash-in"- ja "washout"-jaksoihin. Interventiot ovat RDT käyttäen NPT:tä CDI:lle ja CDI-testaus keskitetyn testauslaitoksemme avulla.

Tämä tutkimus on poikkileikkaus CRXO, koska jokainen klusterijakso koostuu erilaisista yksilöistä (potilaista). Järjestys, jossa interventiot toimitetaan kuhunkin klusteriin (osastoon), satunnaistetaan mahdollisten jaksovaikutusten hallitsemiseksi. Foothills Hospitalissa on 40 osastoa, joita tarkkaillaan 12 kuukauden ajan. Jokainen osasto on satunnaisesti määrätty antamaan jompikumpi kahdesta interventiosta ensimmäisen 6 kuukauden aikana (jakso 1). Toisella 6 kuukauden jaksolla (jakso 2) osasto hoitaa toisen toimenpiteen. Jokaisessa seurakunnassa (klusterissa) on kaksi klusterijaksoa. Tutkimustuloksia periodin 1 ja periodin 2 interventiossa verrataan molemmissa käsissä (NPT ja keskitetty laboratoriotestaus).

NPT-testaus voi tuottaa tuloksia useissa tunneissa, kun taas tavallisesti ulkopuolinen testaus kestää noin yhden päivän. Jos NPT ja ulkopuolinen testaus antavat identtiset testitulokset, kuten pilottitietomme viittaavat, tutkijat voivat seurata kunkin haaran kliinisiä tuloksia ilman, että testien suorituskyvyn erot häiritsevät. Jos testin suorituskyvyn ominaisuuksissa havaitaan vaihtelua, potilaan tulosten analyysi ottaa tämän huomioon.

Potilaille, joilla ei ole CDI:tä, antibiootit ja monissa tapauksissa eristäminen on tarpeetonta. NPT-testauksella voidaan välttää tämä tarpeeton antibioottien käyttö ja välttää kalliit eristystoimenpiteet päiväksi+, joita standarditestaus edellyttää. Se mahdollistaa myös paremmin suunnatun diagnostisen prosessin ripulin syyn selvittämiseksi. CDI-positiivisten potilaiden aikaisempi testitulos vaikuttaa myöhempien tapahtumien, kuten antibioottihoidon aloittamiseen, taudin paranemiseen, sairaalahoitopäiviin ja muihin kliinisiin tuloksiin.

Tutkijat olettavat, että CDI:n ydinsulkupäätös johtaa potilaiden eristyspäivien vähenemiseen sairaalassa, sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähenemiseen, tarpeettoman antibioottien käytön vähenemiseen ja terveydenhuoltojärjestelmän, mukaan lukien sekä sairaalan että laboratorion, kokonaiskustannusten vähenemiseen.

Aiemmat tiedot tästä laitoksesta ovat osoittaneet, että potilaiden keskimäärä osastoa kohden on 39/kk (SD=43) yhteensä 1578 potilaalla kuuden kuukauden aikana ja negatiivisten potilaiden keskimääräinen määrä on 33/kk (SD= 34) yhteensä 1300 negatiivista pistettä 6 kuukauden aikana. Osallistumiskriteerinä on ripuli aikuisilla potilailla, jotka otetaan Foothills Medical Centeriin Calgaryssa, Albertassa ja joille tehdään CDI-testaus. Poliklinikkapotilaat ja päivystyspotilaat jätetään pois.

Ensisijainen päätepisteemme on tutkia NPT:n erilaista vaikutusta kosketusvarotoimenpiteiden kestoon (ts. potilaan eristyspäivät). Toissijaisissa tuloksissa verrataan läpimenoaikoja näytteen toimittamisesta tulokseen, sairaalahoitopäiviä, antibioottihoidon päivien määrää, CDI:n ilmaantuvuutta, vakavaa CDI:tä ja sairaalassa kuolleisuutta. Kattava taloudellinen arviointi suoritetaan kaikkien kontrolli- ja hoitoryhmien potilaiden testauksen, potilaan eristämisen ja sairaalahoidon kustannusten määrittämiseksi.

Yhteydenottoa koskevat varotoimet (esim. potilaan eristäminen) CDI:n takia määritellään terveydenhuollon työntekijöiden määräykseksi kontaktivarotoimenpiteistä CDI-diagnoosin 7 päivän infektioikkunan sisällä. Yhteydenottovarotoimenpiteiden kesto määritetään kalenteripäivänä, jolloin kontaktivarotoimet on suoritettu tai potilaan kotiutuspäivä miinus kalenteripäivämäärä, jolloin kontaktivarotoimet on tilattu. Tiedot kontaktia koskevista varotoimista poimitaan Calgaryn kliinisestä potilashallintajärjestelmästä, joka tunnetaan nimellä Sunrise Clinical Manager (SCM). Sitä käytetään laajalti kaikissa Calgaryn akuuttihoitolaitoksissa ja ensiapuosastoilla. Nämä tiedot sisältävät potilastunnisteet (esim. potilaan terveysnumero, nimet, syntymäaika), eristämisen alkamis- ja lopetuspäivät, laitos ja potilaan hoitoyksikkö, jossa eristysmääräys tehtiin, sekä eristämisen syy (esim. CDI, ripuli). Nämä tiedot linkitetään näytetuloksiin, jotka potilaan henkilökohtainen terveysnumero (PHN) on testannut CDI:n suhteen. Calgary Laboratory Services toimittaa läpimenoajat näytteen lähettämisestä tulokseen. Sairaalahoitopäivät määritellään vastaanotto- ja kotiutuspäivän eroksi. Näytetulokset linkitetään Discharge Abstract -tietokantaan potilaan PHN:n avulla sen määrittämiseksi, minkä akuutin hoitotapahtuman aikana näyte kerättiin, ja kyseisen kohtaamisen vastaanotto-/poistumispäivämäärät. Antibioottihoito määritellään antibioottien antamiseksi, joka aloitetaan CDI-testausta varten näytteenottopäivänä ja enintään 48 tuntia sen jälkeen. Antibioottihoitopäivien kokonaismäärä akuutin hoitotapahtuman aikana määritellään antibioottihoidon päättymispäivänä vähennettynä antibioottihoidon tilauksen kalenteripäivänä. Tiedot poimitaan SCM:stä.

Tutkijat ottavat huomioon myös CDI:n vakavuuden. Epidemiologinen määritelmä vakavalle CDI:lle on Cohen et al. Tartuntatautien asiantuntijat Albertassa ovat käyttäneet tätä määritelmää ohjaamaan CDI-potilaiden hoitoa. Potilailla, joilla on vaikea CDI, on leukosytoosi, jonka valkosolujen määrä on >15 000 solua/µL TAI kohonnut seerumin kreatiniini (ts. 200 µmol/l tai enemmän). Sairaalalaboratoriotulosten katsotaan täyttävän vakavan CDI:n määritelmän ne, jotka on kerätty 7 päivän infektioikkunan sisällä, joka on noin päivä, jona laboratorio totesi C. difficile -positiivisen. Jommankumman kriteerit täyttävän toimenpiteen esiintyminen määritellyn infektioikkunan sisällä täyttää vakavan CDI:n määritelmän. Jos jompikumpi kriteeri mitataan useammin kuin kerran tartuntaikkunan aikana, suurinta arvoa käytetään kuvaamaan CDI:n vakavuutta. Calgary Laboratory Services toimittaa laboratorioarvot, ja ne liitetään positiivisiin C. difficile -testituloksiin. Sairaalassa tapahtuva kuolleisuus kaikista syistä määritellään kuolemaksi, joka tapahtuu akuutin hoitotapahtuman aikana, jossa näytteet kerättiin C. difficile -testausta varten.

Tutkijat ennustavat, että potilaiden suuren määrän ja satunnaistetun tutkimussuunnitelman vuoksi potilaiden yhteensovittamista iän, sukupuolen ja muiden sairauksien mukaan ei tarvita. Mahdollisia esteitä tutkimusmallissa ovat logistiset haasteet, jotka liittyvät sairaalan testaus- ja raportointijärjestelmän rakentamiseen 24 tuntia/7 päivää viikossa. Ehdotuksen vahvuus on sen tutkimuksen laajuudessa ja luonteessa, jolla pyritään selvittämään ydinsulkusopimuksen lääketieteelliset ja taloudelliset hyödyt keskitettyyn testaukseen verrattuna. Tulokset voivat vaikuttaa dramaattisesti kansanterveyspolitiikkaan tässä maassa ja pyrkiä yhdistämään perinteiset siilot, nimittäin laboratorio- ja sairaalabudjetit. Kustannustiedot toimittavat kumppanimme Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (infektioiden ehkäisy ja valvonta).

Sen lisäksi, että arvioidaan ydinsulkueläkkeen suhteellisia etuja keskitettyyn testaukseen verrattuna, tutkimuksissa tarkastellaan myös CDI:n mikrobiologiaa tässä tutkimuksessa. Erityisesti tutkijat suorittavat useita laboratoriomenetelmiä antibioottiresistenssin ja CDI:n geneettisen vaihtelun tutkimiseksi. Esimerkiksi viljeltyjen CDI-isolaattien koko genomin sekvensointi voi kertoa meille tiettyjen kantojen siirtymisestä ympäristössämme. Tietyt suoliston dysbioosin kannat ja tilat voivatkin lisätä sairastuvuutta ja kuolleisuutta (Shahinas et al., 2012). Tutkijat tarkastelevat tässä tutkimuksessa potilaiden mikrobiomia määrittääkseen, vaikuttaako dysbioosi haitallisiin kliinisiin tuloksiin. Tutkijat myös korreloivat kantatyypit testaustuloksiin selvittääkseen, vaikuttaako geneettinen vaihtelu testin suorituskykyyn. Viljellyt toksiinia tuottavat CDI-isolaatit toimivat kultaisena standardina testin suorituskyvyn arvioinnissa.