C Diagnostica vicina al paziente difficile

La resistenza antimicrobica (AMR) è stata designata come una delle principali priorità dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) e dall'Agenzia per la sanità pubblica del Canada (PHAC). PHAC ha identificato l'infezione da Clostridium difficile (CDI) come un patogeno prioritario per la resistenza antimicrobica di livello 1. La CDI si verifica direttamente come conseguenza dell'uso di antibiotici e rientra nella sindrome clinica della diarrea associata agli antibiotici (AAD). È la causa più comune di diarrea infettiva tra i pazienti ospedalizzati nei paesi sviluppati come il Canada (Skidmore, 1993). Il costo economico della CDI negli Stati Uniti è stimato a 5,4 miliardi di dollari, di cui quasi l'87% avviene in ambito sanitario (Desai et al., 2016).

I microbiologi clinici hanno sviluppato un algoritmo in due fasi in cui un EIA o un RDT viene utilizzato per la prima volta per lo screening delle feci per la presenza dell'antigene glutammato deidrogenasi (GDH) derivato da C. difficile. Il test dell'antigene GDH è molto specifico (> 95%) e i negativi possono essere segnalati immediatamente, richiedendo solo campioni GDH-positivi o positivi alla tossina (mediante EIA o RDT) da confermare con NAAT. A Calgary, l'algoritmo in due fasi viene eseguito per una popolazione di quasi 1,5 milioni di persone presso un centro diagnostico e scientifico (DSC) fuori sede. L'utilizzo di un centro di collaudo mina alcuni dei vantaggi delle metodologie di collaudo rapido sviluppate negli ultimi anni, a causa dell'aumento dei tempi di trasporto e di elaborazione.

Un problema chiave in molti contesti è che i test rientrano in un budget separato dal trattamento di pazienti con infezioni da CDI. Ciò ha il potenziale per distorcere la decisione se eseguire un test e, in tal caso, quale tipo di test. Le distorsioni sono di due tipi. In primo luogo, l'ospedale può decidere di ordinare più test di quelli ottimali, poiché i test sono percepiti come "gratuiti" dal punto di vista dei decisori. Allo stesso tempo, la struttura diagnostica può scegliere una diagnostica a basso costo e lenta, poiché i costi associati ai ritardi nei risultati dei test sono a carico dell'ospedale. Questo è un classico caso di silos nei costi sanitari che distorcono in modo inefficiente le decisioni politiche, con risultati potenzialmente negativi sia per la salute dei pazienti che per i costi.

Molte istituzioni seguono le linee guida di pratica clinica fornite dalla Infectious Diseases Society of America per la gestione di C. difficile (Cohen et al., 2010). Nell'ambito della gestione ordinaria della prevenzione e del controllo delle infezioni (IPC), i pazienti con diarrea acuta di causa sconosciuta vengono collocati preventivamente in stanze private con ulteriori precauzioni di contatto, che impongono l'uso di camici e guanti per gli operatori sanitari. Questo è anche noto come isolamento del paziente. In genere viene avviata l'indagine per i patogeni gastrointestinali e la durata dell'isolamento del paziente dipende in gran parte dal risultato dei test microbiologici. Quando si sospetta una CDI grave o complicata, i pazienti iniziano il trattamento empirico non appena si sospetta la diagnosi. In generale, il metronidazolo orale viene utilizzato per la CDI da lieve a moderata e la vancomicina orale per la CDI grave. Tra i pazienti ospedalizzati con diarrea acuta, l'inizio della gestione preventiva per CDI è comune.

L'intervento di interesse sta implementando un nuovo RDT al Near Patient Testing (NPT); screening iniziale per CDI da eseguire presso il laboratorio di risposta rapida dell'ospedale in loco (RRL) anziché il DSC. Techlab Inc. offre un test di flusso laterale (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE®) che rileva simultaneamente sia GDH che tossina e semplifica ulteriormente l'algoritmo di test. Come prescritto nell'algoritmo in due fasi, GDH e tossina negativi verranno segnalati immediatamente come negativi per CDI, mentre i risultati positivi o discrepanti verranno confermati al DSC utilizzando NAAT. La stragrande maggioranza delle richieste di test CDI è negativa, consentendo così di riportare immediatamente la maggior parte dei risultati senza conferma presso il DSC.

Gli investigatori condurranno uno studio di progettazione CRXO (cluster randomized crossover) a due periodi, due interventi, presso il Foothills Hospital. Ogni cluster (reparto) riceverà ciascuno dei due interventi in un periodo di tempo separato di 6 mesi che porta a due "periodi di cluster" con i relativi periodi di "wash-in" e "wash-out" allegati. Gli interventi sono RDT utilizzando NPT per CDI e test per CDI utilizzando la nostra struttura di test centralizzata.

Questo studio è CRXO trasversale in quanto ogni periodo di cluster è costituito da diversi individui (pazienti). L'ordine in cui gli interventi vengono consegnati a ciascun cluster (reparto) è randomizzato per controllare i potenziali effetti del periodo. All'interno del Foothills Hospital ci sono 40 reparti che saranno osservati per un periodo di 12 mesi. Ogni reparto viene assegnato in modo casuale alla somministrazione di uno dei due interventi per il primo periodo di 6 mesi (Periodo 1). Nel secondo semestre (Periodo 2), il reparto somministrerà l'altro intervento. All'interno di ogni reparto (cluster) ci sono due periodi-cluster. I risultati dello studio durante l'intervento del Periodo 1 e del Periodo 2 saranno confrontati in entrambi i bracci (TNP e test di laboratorio centralizzati).

I test NPT possono fornire risultati entro diverse ore, mentre in genere i test fuori sede richiedono circa un giorno. Se NPT e il test fuori sede forniscono risultati di test identici come suggeriscono i nostri dati pilota, i ricercatori possono seguire i risultati clinici per ciascun braccio senza il fattore di confusione delle differenze nelle prestazioni del test. Come contingenza, se viene rilevata una variazione nelle caratteristiche delle prestazioni del test, l'analisi dei risultati del paziente ne terrà conto.

Per i pazienti senza CDI, gli antibiotici e, in molti casi, l'isolamento non sono necessari. I test NPT hanno il potenziale per evitare questo uso non necessario di antibiotici e per evitare costose procedure di isolamento per il giorno + richieste dai test standard. Consente inoltre un processo diagnostico più diretto per la causa della diarrea. Per i pazienti positivi per CDI, il risultato del test precedente influenzerà gli eventi a valle come l'inizio della terapia antibiotica, la risoluzione della malattia, i giorni di ricovero e altri esiti clinici.

I ricercatori ipotizzano che l'NPT per CDI si tradurrà in una riduzione dei giorni di isolamento del paziente in ospedale, una riduzione della morbilità e della mortalità, un ridotto uso di antibiotici non necessari e una riduzione complessiva dei costi per il sistema sanitario, inclusi sia l'ospedale che il laboratorio.

I dati precedenti presso questa struttura hanno indicato che il numero medio di pazienti per reparto è di 39/mese (SD=43) per un totale di 1578 pazienti in un periodo di 6 mesi e il numero medio di pazienti negativi è di 33/mese (SD= 34) per un totale di 1300 punti negativi in ​​un periodo di 6 mesi. I criteri di inclusione saranno la diarrea nei pazienti adulti ricoverati al Foothills Medical Center di Calgary, Alberta, sottoposti a test per CDI. Saranno esclusi i pazienti ambulatoriali e i pazienti in pronto soccorso.

Il nostro endpoint primario è esaminare l'effetto differenziale del TNP sulla durata delle precauzioni da contatto (ad es. giorni di isolamento del paziente). Gli esiti secondari confronteranno i tempi di risposta dall'invio del campione al risultato, i giorni di ricovero, il numero di giorni di terapia antibiotica, l'incidenza di CDI, grave CDI e mortalità in ospedale. Verrà eseguita una valutazione economica completa per determinare il costo dei test, dell'isolamento del paziente e dell'ospedalizzazione per tutti i pazienti nei bracci di controllo e di trattamento.

Precauzioni da contatto (es. isolamento del paziente) a causa di CDI sarà definito come un ordine da parte degli operatori sanitari per le precauzioni da contatto entro la finestra di infezione di 7 giorni di una diagnosi di CDI. La durata delle precauzioni di contatto sarà definita come la data di calendario in cui le precauzioni di contatto sono state completate o la data di dimissione del paziente meno la data di calendario in cui sono state ordinate le precauzioni di contatto. I dati sulle precauzioni da contatto saranno estratti dal sistema di gestione dei pazienti clinici a Calgary, noto come Sunrise Clinical Manager (SCM). È ampiamente utilizzato in tutte le strutture per acuti di Calgary e nei reparti di emergenza. Questi dati includono identificatori del paziente (ad es. numero sanitario del paziente, nome, data di nascita), date di inizio e fine dell'isolamento, struttura e unità di cura del paziente in cui è stato disposto l'ordine di isolamento e il motivo dell'isolamento (ad es. CDI, diarrea). Questi dati saranno collegati ai risultati dei campioni testati per CDI dal numero di salute personale (PHN) del paziente. I tempi di risposta dall'invio del campione al risultato saranno forniti da Calgary Laboratory Services. I giorni di ricovero saranno definiti come la differenza tra la data di ricovero e quella di dimissione. I risultati del campione saranno collegati al database dei riassunti delle dimissioni utilizzando il PHN del paziente per determinare durante quale incontro di terapia intensiva è stato raccolto il campione e le date di ricovero/dimissione di tale incontro. La terapia antibiotica sarà definita come la somministrazione di antibiotici iniziata il giorno e fino a 48 ore dopo la raccolta del campione per il test CDI. I giorni totali di terapia antibiotica durante l'incontro di terapia intensiva saranno definiti come la data di calendario in cui la terapia antibiotica è stata completata meno la data di calendario in cui è stata ordinata la terapia antibiotica. I dati verranno estratti da SCM.

Gli investigatori renderanno conto anche della gravità della CDI. La definizione epidemiologica di CDI grave è quella proposta principalmente da Cohen et al. Questa definizione è stata utilizzata dagli specialisti in malattie infettive in Alberta per guidare la gestione e il trattamento dei pazienti con CDI. I pazienti con CDI grave presenteranno leucocitosi con una conta dei globuli bianchi (WBC) > 15.000 cellule/µL OPPURE un'elevata creatinina sierica (es. 200 µmol/L o superiore). I risultati di laboratorio del ricovero che saranno considerati conformi alla definizione di CDI grave saranno quelli raccolti entro una finestra di infezione di 7 giorni intorno alla data in cui il laboratorio è risultato positivo per C. difficile. La presenza di entrambe le misure che soddisfano i criteri all'interno della finestra di infezione definita si qualificherà come conforme alla definizione di grave CDI. Se uno dei criteri viene misurato più di una volta durante la finestra dell'infezione, verrà utilizzato il valore più alto per rappresentare la gravità della CDI. I valori di laboratorio saranno forniti da Calgary Laboratory Services e collegati ai risultati positivi del test C. difficile. La mortalità per tutte le cause intraospedaliera sarà definita come la morte che si verifica durante l'incontro di terapia intensiva in cui sono stati raccolti i campioni per il test C. difficile.

I ricercatori prevedono che, dato l'elevato numero di pazienti e il disegno dello studio randomizzato, non è richiesta la corrispondenza dei pazienti per età, sesso e comorbilità. I potenziali ostacoli nel modello di studio sono le sfide logistiche associate alla creazione di un sistema di test e refertazione per un ospedale 24 ore su 24/7 giorni alla settimana. La forza della proposta risiede nella portata e nella natura dello studio che cerca di stabilire il vantaggio medico ed economico del TNP rispetto ai test centralizzati. I risultati potrebbero influenzare notevolmente la politica sanitaria pubblica in questo paese e cercare di colmare i tradizionali silos, vale a dire i budget dei laboratori e degli ospedali. I dati sui costi saranno forniti dai nostri partner presso Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (Prevenzione e controllo delle infezioni).

Oltre a valutare i meriti relativi dell'NPT rispetto ai test centralizzati, gli studi esamineranno anche la microbiologia della CDI in questo studio. In particolare, i ricercatori condurranno diversi metodi di laboratorio per esaminare la resistenza agli antibiotici e la variazione genetica nella CDI. Ad esempio, il sequenziamento dell'intero genoma di isolati CDI in coltura può informarci sulla trasmissione di ceppi specifici nel nostro ambiente. In effetti, alcuni ceppi e stati di disbiosi intestinale possono comportare un aumento della morbilità e della mortalità (Shahinas et al., 2012). I ricercatori esamineranno il microbioma dei pazienti in questo studio per determinare se la disbiosi contribuisce a esiti clinici avversi. Gli investigatori correleranno anche i tipi di ceppo con i risultati dei test per determinare se la variazione genetica influisce sulle prestazioni del test. Gli isolati di CDI produttori di tossine in coltura fungeranno da gold standard per valutare le prestazioni del test.