C Difficile Near-patient Diagnostics

Antimicrobiële resistentie (AMR) is door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en de Public Health Agency of Canada (PHAC) als een belangrijke prioriteit aangemerkt. PHAC heeft Clostridium difficile-infectie (CDI) geïdentificeerd als Tier 1 AMR prioriteitspathogeen. CDI treedt direct op als gevolg van antibioticagebruik en valt onder het klinische syndroom van antibiotica-geassocieerde diarree (AAD). Het is de meest voorkomende oorzaak van infectieuze diarree bij ziekenhuispatiënten in ontwikkelde landen zoals Canada (Skidmore, 1993). De economische kosten van CDI in de Verenigde Staten worden geschat op 5,4 miljard dollar, waarvan bijna 87% in de gezondheidszorg (Desai et al., 2016).

Klinische microbiologen hebben een algoritme in twee stappen ontwikkeld waarin eerst een EIA of een RDT wordt gebruikt om ontlasting te screenen op de aanwezigheid van glutamaatdehydrogenase (GDH)-antigeen afgeleid van C. difficile. De GDH-antigeentest is zeer specifiek (> 95%) en negatieven kunnen direct worden gerapporteerd, waarbij alleen GDH-positieve of toxine-positieve monsters (door EIA of RDT) door NAAT moeten worden bevestigd. In Calgary wordt het tweestapsalgoritme uitgevoerd voor een populatie van bijna 1,5 miljoen mensen in een extern diagnostisch en wetenschappelijk centrum (DSC). Het gebruik van een testcentrum ondermijnt enkele van de voordelen van de snelle testmethodologieën die de afgelopen jaren zijn ontwikkeld, vanwege de toegenomen transport- en verwerkingstijd.

Een belangrijk probleem in veel instellingen is dat testen in een ander budget valt dan de behandeling van patiënten met CDI-infecties. Dit kan de beslissing om al dan niet een test uit te voeren en, zo ja, wat voor soort test, verstoren. De vervormingen zijn van twee soorten. Ten eerste kan het ziekenhuis besluiten om meer tests te bestellen dan optimaal is, aangezien de tests vanuit het perspectief van besluitvormers als "gratis" worden ervaren. Tegelijkertijd kan de diagnostische voorziening kiezen voor goedkope, trage diagnostiek, omdat de kosten die gepaard gaan met vertragingen in de testuitslag voor rekening van het ziekenhuis komen. Dit is een klassiek geval van silo's in de kosten van de gezondheidszorg die beleidsbeslissingen inefficiënt verstoren, met mogelijk negatieve gevolgen voor zowel de gezondheid van de patiënt als de kosten.

Veel instellingen volgen de klinische praktijkrichtlijnen van de Infectious Diseases Society of America voor de behandeling van C. difficile (Cohen et al., 2010). Als onderdeel van het routinematige beheer van infectiepreventie en -bestrijding (IPC), worden patiënten met acute diarree met onbekende oorzaak preventief in privékamers geplaatst met aanvullende contactvoorzorgsmaatregelen, die het gebruik van jassen en handschoenen voor gezondheidswerkers verplicht stellen. Dit wordt ook wel patiëntenisolatie genoemd. Onderzoek naar gastro-intestinale pathogenen wordt meestal gestart en de duur van de isolatie van de patiënt hangt grotendeels af van het resultaat van microbiologische tests. Wanneer ernstige of gecompliceerde CDI wordt vermoed, worden patiënten gestart met empirische behandeling zodra de diagnose wordt vermoed. Over het algemeen wordt oraal metronidazol gebruikt voor milde tot matige CDI en oraal vancomycine voor ernstige CDI. Bij gehospitaliseerde patiënten met acute diarree is het gebruikelijk om een ​​preventieve behandeling voor CDI te starten.

De interventie van belang is de implementatie van een nieuwe RDT voor Near Patient Testing (NPT); initiële screening op CDI die moet worden uitgevoerd in het Rapid Response Laboratory (RRL) ter plaatse in plaats van in de DSC. Techlab Inc. biedt een laterale flow-assay (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE®-test) die zowel GDH als toxine tegelijkertijd detecteert en het testalgoritme verder vereenvoudigt. Zoals voorgeschreven in het tweestapsalgoritme, zullen GDH- en toxine-negatieven onmiddellijk worden gerapporteerd als negatief voor CDI, terwijl positieve of afwijkende resultaten worden bevestigd bij de DSC met behulp van NAAT. De overgrote meerderheid van de verzoeken om CDI-testen is negatief, waardoor de meeste resultaten onmiddellijk kunnen worden gerapporteerd zonder bevestiging bij de DSC.

De onderzoekers zullen een cluster-randomized cross-over (CRXO) ontwerpstudie van twee perioden en twee interventies uitvoeren in het Foothills Hospital. Elke cluster (afdeling) krijgt elk van de twee interventies in een afzonderlijke periode van 6 maanden, wat leidt tot twee "clusterperiodes" met daaraan gekoppelde "wash-in"- en "wash-out"-perioden. De interventies zijn RDT met behulp van NPT voor CDI en testen op CDI met behulp van onze gecentraliseerde testfaciliteit.

Deze studie is cross-sectioneel CRXO in die zin dat elke clusterperiode uit verschillende individuen (patiënten) bestaat. De volgorde waarin de interventies aan elk cluster (afdeling) worden gegeven, is gerandomiseerd om te controleren op mogelijke periode-effecten. Binnen het Foothills Hospital zijn er 40 afdelingen die gedurende een periode van 12 maanden worden geobserveerd. Elke afdeling wordt willekeurig toegewezen om een ​​van de twee interventies toe te dienen gedurende de eerste periode van 6 maanden (periode 1). In de tweede periode van 6 maanden (periode 2) voert de afdeling de andere interventie uit. Binnen elke afdeling (cluster) zijn er twee clusterperiodes. Studie-uitkomsten tijdens Periode 1 en Periode 2 interventie zullen worden vergeleken in beide armen (NPT en gecentraliseerde laboratoriumtesten).

NPT-testen kunnen binnen enkele uren resultaten opleveren, terwijl off-site testen doorgaans ongeveer een dag in beslag nemen. Als NPT en de off-site testen identieke testresultaten opleveren, zoals onze pilotgegevens suggereren, kunnen de onderzoekers de klinische resultaten voor elke arm volgen zonder de confounder van verschillen in testprestaties. Als er een variatie in testprestatiekenmerken wordt gevonden, zal de analyse van de patiëntuitkomsten hier rekening mee houden.

Voor patiënten zonder CDI zijn de antibiotica en in veel gevallen de isolatie niet nodig. NPT-testen hebben het potentieel om dit onnodige gebruik van antibiotica te vermijden en dure isolatieprocedures voor de dag+ te vermijden die standaardtesten vereisen. Het maakt ook een beter gericht diagnostisch proces naar de oorzaak van diarree mogelijk. Voor patiënten die positief zijn voor CDI, zal het eerdere testresultaat downstream-gebeurtenissen beïnvloeden, zoals het starten van antibiotische therapie, het verdwijnen van de ziekte, ziekenhuisopnamedagen en andere klinische resultaten.

De onderzoekers veronderstellen dat NPT voor CDI zal resulteren in minder isolatiedagen voor patiënten in het ziekenhuis, verminderde morbiditeit en mortaliteit, minder onnodig antibioticagebruik en in het algemeen lagere kosten voor het gezondheidszorgsysteem, inclusief zowel het ziekenhuis als het laboratorium.

Eerdere gegevens in deze faciliteit hebben aangetoond dat het gemiddelde aantal patiënten per afdeling 39/maand (SD=43) is voor een totaal van 1578 patiënten in een periode van 6 maanden en het gemiddelde aantal negatieve patiënten is 33/maand (SD= 34) voor een totaal van 1300 negatieve punten in een periode van 6 maanden. De inclusiecriteria zijn diarree bij volwassen patiënten die worden opgenomen in het Foothills Medical Center in Calgary, Alberta en worden getest op CDI. Poliklinische patiënten en patiënten op de spoedeisende hulp worden uitgesloten.

Ons primaire eindpunt is het onderzoeken van het differentiële effect van NPT op de duur van contactvoorzorgsmaatregelen (d.w.z. isolatiedagen van patiënten). Secundaire uitkomsten vergelijken de doorlooptijden van het indienen van monsters tot het resultaat, het aantal dagen ziekenhuisopname, het aantal dagen antibioticatherapie, de incidentie van CDI, ernstige CDI en sterfte in het ziekenhuis. Er zal een uitgebreide economische evaluatie worden uitgevoerd om de kosten van testen, patiëntisolatie en ziekenhuisopname voor alle patiënten in de controle- en behandelingsarmen te bepalen.

Contactvoorzorgsmaatregelen (d.w.z. isolatie van de patiënt) als gevolg van CDI wordt gedefinieerd als een bevel van gezondheidswerkers tot contactvoorzorgsmaatregelen binnen de 7-daagse infectieperiode van een CDI-diagnose. De duur van contactvoorzorgsmaatregelen wordt gedefinieerd als de kalenderdatum waarop contactvoorzorgsmaatregelen zijn voltooid of de ontslagdatum van de patiënt minus de kalenderdatum waarop contactvoorzorgsmaatregelen zijn besteld. Gegevens over contactvoorzorgsmaatregelen zullen worden geëxtraheerd uit het klinische patiëntbeheersysteem in Calgary, bekend als Sunrise Clinical Manager (SCM). Het wordt op grote schaal gebruikt in alle acute zorginstellingen en spoedeisende hulpafdelingen van Calgary. Deze gegevens omvatten patiëntidentificatiegegevens (bijv. gezondheidsnummer van de patiënt, namen, geboortedatum), start- en stopdata van isolatie, faciliteit en patiëntenzorgeenheid waar de isolatieopdracht werd gegeven, en de reden voor isolatie (bijv. CDI, diarree). Deze gegevens worden gekoppeld aan de monsterresultaten die op CDI zijn getest door het persoonlijke gezondheidsnummer (PHN) van de patiënt. De doorlooptijden vanaf de indiening van het monster tot het resultaat worden verstrekt door Calgary Laboratory Services. Dagen van ziekenhuisopname worden gedefinieerd als het verschil tussen de opname- en ontslagdatum. De monsterresultaten worden gekoppeld aan de Discharge Abstract Database met behulp van de PHN van de patiënt om te bepalen tijdens welke acute zorgontmoeting het monster is verzameld en de opname-/ontslagdata van die ontmoeting. Antibioticatherapie wordt gedefinieerd als de toediening van antibiotica die wordt gestart op de dag van en tot 48 uur na monsterafname voor CDI-testen. Het totale aantal dagen antibiotische therapie tijdens het acute zorggesprek wordt gedefinieerd als de kalenderdatum waarop de antibiotische therapie is voltooid minus de kalenderdatum waarop antibiotische therapie is besteld. De gegevens worden uit SCM gehaald.

De onderzoekers zullen ook rekening houden met de ernst van CDI. De epidemiologische definitie voor ernstige CDI is die welke voornamelijk wordt voorgesteld door Cohen et al. Deze definitie is gebruikt door specialisten op het gebied van infectieziekten in Alberta om het beheer en de behandeling van patiënten met CDI te begeleiden. Patiënten met ernstige CDI hebben leukocytose met een aantal witte bloedcellen (WBC) >15.000 cellen/µL OF een verhoogd serumcreatinine (d.w.z. 200 µmol/L of meer). De intramurale laboratoriumresultaten die worden geacht te voldoen aan de definitie van ernstige CDI, zijn de resultaten die zijn verzameld binnen een infectievenster van 7 dagen rond de datum waarop het laboratorium positief testte op C. difficile. De aanwezigheid van een van beide maatregelen die voldoen aan de criteria binnen het gedefinieerde infectievenster, wordt gekwalificeerd als voldoen aan de definitie van ernstige CDI. Als een van beide criteria meer dan eens wordt gemeten tijdens het infectievenster, wordt de hoogste waarde gebruikt om de ernst van CDI weer te geven. De laboratoriumwaarden worden geleverd door Calgary Laboratory Services en gekoppeld aan de positieve C. difficile-testresultaten. In het ziekenhuis wordt sterfte door alle oorzaken gedefinieerd als overlijden tijdens de acute zorgontmoeting waar monsters werden verzameld voor C. difficile-testen.

De onderzoekers voorspellen dat, gezien het grote aantal patiënten en de gerandomiseerde onderzoeksopzet, het matchen van patiënten op leeftijd, geslacht en comorbiditeit niet nodig is. Potentiële hindernissen in het studiemodel zijn logistieke uitdagingen die gepaard gaan met het bouwen van een test- en rapportagesysteem voor een ziekenhuis op basis van 24 uur per dag, 7 dagen per week. De kracht van het voorstel ligt in de schaal en de aard van de studie die het medische en economische voordeel van NPT ten opzichte van gecentraliseerde tests probeert vast te stellen. De resultaten zouden het volksgezondheidsbeleid in dit land drastisch kunnen beïnvloeden en traditionele silo's, namelijk de laboratorium- en ziekenhuisbudgetten, kunnen overbruggen. Gegevens over de kosten worden verstrekt door onze partners bij Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (Infection Prevention and Control).

Naast het evalueren van de relatieve verdiensten van NPT versus gecentraliseerd testen, zullen studies in deze studie ook kijken naar de microbiologie van CDI. Concreet zullen de onderzoekers verschillende laboratoriummethoden uitvoeren om antibioticaresistentie en genetische variatie in CDI te onderzoeken. Sequentiebepaling van het hele genoom van gekweekte CDI-isolaten kan ons bijvoorbeeld informeren over de overdracht van specifieke stammen in onze omgeving. Bepaalde spanningen en toestanden van darmdysbiose kunnen inderdaad leiden tot verhoogde morbiditeit en mortaliteit (Shahinas et al., 2012). De onderzoekers zullen in deze studie naar het microbioom van patiënten kijken om te bepalen of dysbiose bijdraagt ​​aan ongunstige klinische resultaten. De onderzoekers zullen ook de stamtypes correleren met de testresultaten om te bepalen of genetische variatie de testprestaties beïnvloedt. Gekweekte toxineproducerende CDI-isolaten zullen dienen als een gouden standaard om de testprestaties te evalueren.