C Difficile nærpasientdiagnostikk

Antimikrobiell resistens (AMR) har blitt utpekt som en hovedprioritet av Verdens helseorganisasjon (WHO), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) og Public Health Agency of Canada (PHAC). PHAC har identifisert Clostridium difficile-infeksjon (CDI) som et Tier 1 AMR-prioritert patogen. CDI oppstår direkte som en konsekvens av antibiotikabruk og faller inn under det kliniske syndromet antibiotika-assosiert diaré (AAD). Det er den vanligste årsaken til smittsom diaré blant sykehusinnlagte pasienter i utviklede land som Canada (Skidmore, 1993). De økonomiske kostnadene for CDI i USA er estimert til 5,4 milliarder USD, hvorav nær 87 % skjer i helsevesen (Desai et al., 2016).

Kliniske mikrobiologer har utviklet en to-trinns algoritme der en EIA eller en RDT først brukes til å screene avføring for tilstedeværelse av glutamatdehydrogenase (GDH) antigen avledet fra C. difficile. GDH-antigentesten er veldig spesifikk (> 95%) og negative kan rapporteres umiddelbart, og krever bare at GDH-positive eller toksinpositive prøver (ved EIA eller RDT) bekreftes av NAAT. I Calgary utføres to-trinns-algoritmen for en befolkning på nærmere 1,5 millioner mennesker ved et offsite Diagnostic and Scientific Center (DSC). Bruken av et testsenter undergraver noen av fordelene med de raske testmetodene som er utviklet de siste årene, på grunn av økt transport- og behandlingstid.

Et sentralt problem i mange sammenhenger er at testing faller inn under et eget budsjett fra behandlingen av pasienter med CDI-infeksjoner. Dette har potensial til å forvrenge beslutningen om å kjøre en test og i så fall hva slags test. Forvrengningene er av to typer. For det første kan sykehuset bestemme seg for å bestille flere tester enn det som er optimalt, siden testene oppfattes som «gratis» fra beslutningstakernes perspektiv. Samtidig kan diagnoseanlegget velge lavkost, langsom diagnostikk, fordi kostnadene forbundet med forsinkelser i prøvesvar dekkes av sykehuset. Dette er et klassisk tilfelle av siloer i helsetjenester som ineffektivt forvrenger politiske beslutninger, med potensielt negative resultater for både pasienthelse og kostnader.

Mange institusjoner følger retningslinjene for klinisk praksis gitt av Infectious Diseases Society of America for håndtering av C. difficile (Cohen et al., 2010). Som en del av rutinemessig infeksjonsforebygging og -kontroll (IPC) blir pasienter med akutt diaré av ukjent årsak forebyggende plassert i private rom med ytterligere kontaktforholdsregler, som krever bruk av kjoler og hansker for helsepersonell. Dette er også kjent som pasientisolasjon. Undersøkelse for gastrointestinale patogener igangsettes vanligvis og varigheten av pasientisolering avhenger i stor grad av resultatet av mikrobiologiske tester. Ved mistanke om alvorlig eller komplisert CDI settes pasientene i gang med empirisk behandling så snart diagnosen er mistanke om. Vanligvis brukes oral metronidazol for mild til moderat CDI og oral vancomycin for alvorlig CDI. Blant innlagte pasienter med akutt diaré er oppstart av forebyggende behandling for CDI vanlig.

Intervensjonen av interesse er å implementere en ny RDT til nærpasienttesting (NPT); innledende screening for CDI som skal utføres på sykehusets hurtigreaksjonslaboratorium (RRL) i stedet for DSC. Techlab Inc. tilbyr en lateral flow-analyse (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE®-test) som oppdager både GDH og Toxin samtidig og forenkler testalgoritmen ytterligere. Som foreskrevet i totrinnsalgoritmen, vil GDH- og Toxin-negative umiddelbart rapporteres som negative for CDI, mens positive eller avvikende resultater vil bli bekreftet ved DSC ved bruk av NAAT. De aller fleste forespørsler om CDI-testing er negative, slik at flertallet av resultatene kan rapporteres umiddelbart uten bekreftelse ved DSC.

Etterforskerne vil gjennomføre en to-perioders, to-intervensjon, cluster randomized crossover (CRXO) designstudie ved Foothills Hospital. Hver klynge (avdeling) vil motta hver av de to intervensjonene i en separat 6-måneders periode som fører til to "cluster-perioder" med tilhørende "wash-in" og "wash-out" perioder tilknyttet. Intervensjonene er RDT ved bruk av NPT for CDI, og testing for CDI ved hjelp av vårt sentraliserte testanlegg.

Denne studien er tverrsnitt CRXO ved at hver klyngeperiode består av forskjellige individer (pasienter). Rekkefølgen som intervensjonene leveres til hver klynge (avdeling) er randomisert for å kontrollere potensielle periodeeffekter. Innenfor Foothills Hospital er det 40 avdelinger som vil bli observert over en 12-måneders periode. Hver avdeling er tilfeldig tildelt for å administrere en av de to intervensjonene for den første 6-måneders perioden (periode 1). I den andre 6-månedersperioden (Periode 2) vil avdelingen administrere den andre intervensjonen. Innenfor hver avdeling (klynge) er det to klyngeperioder. Studieresultater under intervensjon i periode 1 og periode 2 vil bli sammenlignet i begge armene (NPT og sentralisert laboratorietesting).

PT-testing kan gi resultater innen flere timer, mens testing utenfor stedet vanligvis tar omtrent én dag. Hvis PT og off-site testing leverer identiske testresultater som pilotdataene våre antyder, kan etterforskerne følge de kliniske resultatene for hver arm uten å forstyrre forskjeller i testytelse. Som en beredskap, hvis variasjon i testytelseskarakteristikker blir funnet, vil analyse av pasientutfall ta dette i betraktning.

For pasienter uten CDI er antibiotika, og i mange tilfeller isolasjonen, unødvendig. PT-testing har potensial til å unngå denne unødvendige bruken av antibiotika og for å unngå kostbare isolasjonsprosedyrer for dagen+ som standard testing krever. Det muliggjør også en bedre rettet diagnostisk prosess for årsaken til diaré. For pasienter som er positive for CDI, vil det tidligere testresultatet påvirke nedstrømshendelser som initiering av antibiotikabehandling, opphør av sykdom, innleggelsesdager og andre kliniske utfall.

Etterforskerne antar at PT for CDI vil gi reduserte pasientisolasjonsdøgn på sykehus, redusert sykelighet og dødelighet, redusert unødvendig antibiotikabruk og totalt sett reduserte kostnader for helsevesenet, inkludert både sykehus og laboratorium.

Tidligere data ved dette anlegget har indikert at gjennomsnittlig antall pasienter per avdeling er 39/mnd (SD=43) for totalt 1578 pasienter i en 6-måneders periode og gjennomsnittlig antall negative pasienter er 33/mnd (SD= 34) for totalt 1300 negative poeng i en 6-måneders periode. Inklusjonskriteriene vil være diaré hos voksne pasienter innlagt på Foothills Medical Center i Calgary, Alberta som testes for CDI. Polikliniske pasienter og pasienter på legevakt vil bli ekskludert.

Vårt primære endepunkt er å undersøke den differensielle effekten av PT på varigheten av kontaktforholdsregler (dvs. pasientisolasjonsdager). Sekundære utfall vil sammenligne behandlingstider fra prøveinnlevering til resultat, dager med sykehusinnleggelse, antall dager med antibiotikabehandling, forekomst av CDI, alvorlig CDI og sykehusdødelighet. En omfattende økonomisk evaluering vil bli utført for å bestemme kostnadene ved testing, pasientisolering og sykehusinnleggelse for alle pasienter i kontroll- og behandlingsarmene.

Forholdsregler ved kontakt (dvs. pasientisolasjon) på grunn av CDI vil bli definert som en ordre fra helsepersonell om kontaktforholdsregler innenfor 7-dagers infeksjonsvindu for en CDI-diagnose. Lengden på kontaktforholdsregler vil bli definert som kalenderdatoen kontaktforholdsregler er fullført eller pasientens utskrivningsdato minus kalenderdatoen kontaktforholdsregler er bestilt. Data om kontaktforholdsregler vil bli hentet fra det kliniske pasientbehandlingssystemet i Calgary, kjent som Sunrise Clinical Manager (SCM). Den brukes i stor utstrekning i alle akuttmottak og akuttmottak i Calgary. Disse dataene inkluderer pasientidentifikatorer (f.eks. pasientens helsenummer, navn, fødselsdato), start- og stoppdato for isolasjon, anlegg og pasientbehandlingsenhet der isolasjonsordren ble plassert, og årsaken til isolasjonen (f.eks. CDI, diaré). Disse dataene vil bli koblet til prøveresultatene testet for CDI av pasientens personlige helsenummer (PHN). Omløpstider fra prøveinnlevering til resultat vil bli gitt av Calgary Laboratory Services. Innleggelsesdøgn vil bli definert som differansen mellom innleggelses- og utskrivningsdato. Prøveresultatene vil bli koblet til utskrivningsabstraktdatabasen ved å bruke pasientens PHN for å bestemme under hvilket akuttbehandlingsmøte prøven ble samlet og inntaks-/utskrivningsdatoene for det møtet. Antibiotikabehandling vil bli definert som administrering av antibiotika initiert på dagen og opptil 48 timer etter prøvetaking for CDI-testing. Totalt antall dager med antibiotikabehandling under det akutte møtet vil bli definert som kalenderdatoen antibiotikabehandling er fullført minus kalenderdatoen antibiotikabehandling er bestilt. Dataene vil bli trukket ut fra SCM.

Etterforskerne vil også redegjøre for alvorlighetsgraden av CDI. Den epidemiologiske definisjonen for alvorlig CDI er den som primært er foreslått av Cohen et al. Denne definisjonen har blitt brukt av infeksjonssykdomsspesialister i Alberta for å veilede håndtering og behandling av pasienter med CDI. Pasienter med alvorlig CDI vil ha leukocytose med et antall hvite blodlegemer (WBC) >15 000 celler/µL ELLER et forhøyet serumkreatinin (dvs. 200 µmol/L eller mer). Laboratorieresultatene på stasjonære pasienter som vil anses å oppfylle definisjonen for alvorlig CDI vil være de som er samlet inn innen et 7-dagers infeksjonsvindu rundt datoen da laboratoriet testet positivt for C. difficile. Tilstedeværelsen av begge tiltakene som oppfyller kriteriene innenfor det definerte infeksjonsvinduet vil kvalifisere som å oppfylle definisjonen av alvorlig CDI. Hvis et av kriteriene måles mer enn én gang i løpet av infeksjonsvinduet, vil den høyeste verdien brukes til å representere alvorlighetsgraden av CDI. Laboratorieverdiene vil bli levert av Calgary Laboratory Services og knyttet til de positive C. difficile-testresultatene. På sykehus vil dødelighet av alle årsaker bli definert som dødsfall som inntreffer under akuttbehandlingen hvor prøver ble tatt for C. difficile-testing.

Etterforskerne spår at gitt det store antallet pasienter og randomisert studiedesign, er det ikke nødvendig å matche pasienter etter alder, kjønn og komorbiditeter. Potensielle hindringer i studiemodellen er logistiske utfordringer knyttet til å bygge et test- og rapporteringssystem for et sykehus på 24 timer/7 dager i uken. Styrken til forslaget ligger i omfanget og arten av studien som søker å fastslå den medisinske og økonomiske fordelen av PT versus sentralisert testing. Resultatene vil kunne påvirke folkehelsepolitikken i dette landet dramatisk og søke å bygge bro over tradisjonelle siloer, nemlig laboratorie- og sykehusbudsjettene. Data om kostnader vil bli levert av våre partnere ved Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (infeksjonsforebygging og kontroll).

Utover å evaluere de relative fordelene ved NPT versus sentralisert testing, vil studier også se på mikrobiologien til CDI i denne studien. Konkret vil etterforskerne gjennomføre flere laboratoriemetoder for å undersøke antibiotikaresistens og genetisk variasjon i CDI. For eksempel kan helgenomsekvensering av dyrkede CDI-isolater informere oss om overføring av spesifikke stammer i våre omgivelser. Visse stammer og tilstander av tarmdysbiose kan faktisk føre til økt sykelighet og dødelighet (Shahinas et al., 2012). Etterforskerne vil se på mikrobiomet til pasienter i denne studien for å avgjøre om dysbiose bidrar til uønskede kliniske utfall. Etterforskerne vil også korrelere stammetypene med resultatene av testing for å avgjøre om genetisk variasjon påvirker testytelsen. Kultiverte toksinproduserende CDI-isolater vil tjene som en gullstandard for å evaluere testytelse.