C Difficile Patientennahe Diagnostik

Antimikrobielle Resistenz (AMR) wurde von der Weltgesundheitsorganisation (WHO), den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) und der Public Health Agency of Canada (PHAC) als Hauptpriorität eingestuft. PHAC hat eine Clostridium difficile-Infektion (CDI) als AMR-Prioritätserreger der Stufe 1 identifiziert. CDI tritt direkt als Folge der Verwendung von Antibiotika auf und fällt unter das klinische Syndrom der Antibiotika-assoziierten Diarrhoe (AAD). Es ist die häufigste Ursache für infektiösen Durchfall bei Krankenhauspatienten in entwickelten Ländern wie Kanada (Skidmore, 1993). Die wirtschaftlichen Kosten von CDI in den Vereinigten Staaten werden auf 5,4 Milliarden US-Dollar geschätzt, von denen fast 87 % im Gesundheitswesen anfallen (Desai et al., 2016).

Klinische Mikrobiologen haben einen zweistufigen Algorithmus entwickelt, bei dem zuerst ein EIA oder ein RDT verwendet wird, um den Stuhl auf das Vorhandensein von Glutamat-Dehydrogenase (GDH)-Antigen zu untersuchen, das von C. difficile stammt. Der GDH-Antigentest ist sehr spezifisch (> 95 %) und negative Ergebnisse können sofort gemeldet werden, sodass nur GDH-positive oder Toxin-positive Proben (durch EIA oder RDT) durch NAAT bestätigt werden müssen. In Calgary wird der zweistufige Algorithmus für eine Bevölkerung von fast 1,5 Millionen Menschen in einem externen Diagnostic and Scientific Center (DSC) durchgeführt. Die Verwendung eines Testzentrums untergräbt einige der Vorteile der in den letzten Jahren entwickelten Schnelltestmethoden aufgrund längerer Transport- und Bearbeitungszeiten.

Ein zentrales Problem in vielen Situationen ist, dass Tests in einen anderen Haushalt fallen als die Behandlung von Patienten mit CDI-Infektionen. Dies kann die Entscheidung verfälschen, ob und wenn ja, welche Art von Test durchgeführt werden soll. Die Verzerrungen sind von zwei Arten. Erstens kann sich das Krankenhaus entscheiden, mehr Tests als optimal anzuordnen, da die Tests aus Sicht der Entscheidungsträger als „kostenlos“ wahrgenommen werden. Gleichzeitig kann sich die diagnostische Einrichtung für eine kostengünstige, langsame Diagnostik entscheiden, da die Kosten, die mit Verzögerungen bei den Testergebnissen verbunden sind, vom Krankenhaus getragen werden. Dies ist ein klassischer Fall von Silos bei Gesundheitskosten, die politische Entscheidungen ineffizient verzerren, mit potenziell negativen Folgen für die Gesundheit der Patienten und die Kosten.

Viele Institutionen befolgen die Richtlinien der Infectious Diseases Society of America für die Behandlung von C. difficile (Cohen et al., 2010). Als Teil des routinemäßigen Infektionspräventions- und -kontrollmanagements (IPC) werden Patienten mit akutem Durchfall unbekannter Ursache präventiv in Privatzimmer mit zusätzlichen Kontaktvorkehrungen gebracht, die die Verwendung von Kitteln und Handschuhen für medizinisches Personal vorschreiben. Dies wird auch als Patientenisolierung bezeichnet. Typischerweise wird eine Untersuchung auf gastrointestinale Krankheitserreger eingeleitet, und die Dauer der Patientenisolierung hängt weitgehend vom Ergebnis mikrobiologischer Tests ab. Wenn eine schwere oder komplizierte CDI vermutet wird, werden die Patienten mit einer empirischen Behandlung begonnen, sobald die Diagnose vermutet wird. Im Allgemeinen wird orales Metronidazol bei leichter bis mittelschwerer CDI und orales Vancomycin bei schwerer CDI verwendet. Bei Krankenhauspatienten mit akutem Durchfall ist die Einleitung einer vorbeugenden Behandlung von CDI üblich.

Die interessierende Intervention ist die Implementierung eines neuen RDT für Near Patient Testing (NPT); anfängliches Screening auf CDI, das anstelle des DSC im Rapid Response Laboratory (RRL) des Krankenhauses vor Ort durchgeführt wird. Techlab Inc. bietet einen Lateral-Flow-Assay (C. DIFF QUIK CHEK COMPLETE® Test), der sowohl GDH als auch Toxin gleichzeitig erkennt und den Testalgorithmus weiter vereinfacht. Wie im zweistufigen Algorithmus vorgeschrieben, werden GDH- und Toxin-Negative sofort als CDI-negativ gemeldet, während positive oder abweichende Ergebnisse beim DSC mit NAAT bestätigt werden. Die überwiegende Mehrheit der Anfragen für CDI-Tests ist negativ, sodass die meisten Ergebnisse sofort ohne Bestätigung beim DSC gemeldet werden können.

Die Ermittler werden am Foothills Hospital eine Cluster-randomisierte Crossover-Studie (CRXO) mit zwei Perioden und zwei Interventionen durchführen. Jeder Cluster (Station) erhält jede der beiden Interventionen in einem separaten Zeitraum von 6 Monaten, was zu zwei „Cluster-Perioden“ mit zugehörigen „Wash-in“- und „Wash-out“-Perioden führt. Die Interventionen sind RDT unter Verwendung von NPT für CDI und Tests für CDI unter Verwendung unserer zentralisierten Testeinrichtung.

Diese Studie ist eine CRXO-Querschnittsstudie, da jede Clusterperiode aus verschiedenen Personen (Patienten) besteht. Die Reihenfolge, in der die Interventionen jedem Cluster (Station) zugeführt werden, ist randomisiert, um mögliche Periodeneffekte zu kontrollieren. Innerhalb des Foothills Hospital gibt es 40 Stationen, die über einen Zeitraum von 12 Monaten überwacht werden. Jede Station wird nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Interventionen für die ersten 6 Monate (Periode 1) zugeteilt. In der zweiten 6-Monats-Periode (Periode 2) führt die Station die andere Intervention durch. Innerhalb jeder Gemeinde (Cluster) gibt es zwei Cluster-Perioden. Die Studienergebnisse während des Eingriffs in Periode 1 und Periode 2 werden in beiden Armen verglichen (NPT und zentralisierte Labortests).

NPT-Tests können innerhalb weniger Stunden Ergebnisse liefern, während Tests außerhalb des Standorts normalerweise etwa einen Tag dauern. Wenn NPT und die Off-Site-Tests identische Testergebnisse liefern, wie unsere Pilotdaten vermuten lassen, können die Prüfärzte die klinischen Ergebnisse für jeden Arm ohne die Verwirrung durch Unterschiede in der Testleistung verfolgen. Falls Abweichungen in den Testleistungsmerkmalen festgestellt werden, wird dies bei der Analyse der Patientenergebnisse berücksichtigt.

Bei Patienten ohne CDI sind die Antibiotika und in vielen Fällen die Isolierung unnötig. NPT-Tests haben das Potenzial, diesen unnötigen Einsatz von Antibiotika zu vermeiden und kostspielige Isolierungsverfahren für den Tag+ zu vermeiden, den Standardtests erfordern. Es ermöglicht auch eine gezieltere Diagnostik der Durchfallursache. Bei Patienten, die positiv auf CDI sind, beeinflusst das frühere Testergebnis nachgelagerte Ereignisse wie den Beginn einer Antibiotikatherapie, das Abklingen der Krankheit, die Krankenhausaufenthaltstage und andere klinische Ergebnisse.

Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass NPT für CDI zu einer Verringerung der Isolationstage der Patienten im Krankenhaus, einer verringerten Morbidität und Mortalität, einer Verringerung des unnötigen Einsatzes von Antibiotika und insgesamt niedrigeren Kosten für das Gesundheitssystem, einschließlich Krankenhaus und Labor, führen wird.

Frühere Daten in dieser Einrichtung haben gezeigt, dass die durchschnittliche Anzahl von Patienten pro Station 39/Monat (SD=43) für insgesamt 1578 Patienten in einem Zeitraum von 6 Monaten beträgt und die durchschnittliche Anzahl von negativen Patienten 33/Monat (SD= 34) für insgesamt 1300 negative Punkte in einem Zeitraum von 6 Monaten. Das Einschlusskriterium wird Durchfall bei erwachsenen Patienten sein, die in das Foothills Medical Center in Calgary, Alberta, aufgenommen und auf CDI getestet werden. Ausgenommen sind ambulante Patienten und Patienten in der Notaufnahme.

Unser primärer Endpunkt ist die Untersuchung der unterschiedlichen Wirkung von NPT auf die Dauer der Kontaktvorkehrungen (d. h. Isolationstage für Patienten). Sekundäre Ergebnisse werden die Durchlaufzeiten von der Probeneinreichung bis zum Ergebnis, die Tage des Krankenhausaufenthalts, die Anzahl der Tage der Antibiotikatherapie, das Auftreten von CDI, schwerem CDI und die Mortalität im Krankenhaus vergleichen. Eine umfassende wirtschaftliche Bewertung wird durchgeführt, um die Kosten für Tests, Patientenisolierung und Krankenhausaufenthalt für alle Patienten in den Kontroll- und Behandlungsarmen zu bestimmen.

Kontaktvorkehrungen (z. B. Patientenisolierung) aufgrund von CDI wird als Anordnung von Gesundheitspersonal für Kontaktvorkehrungen innerhalb des 7-tägigen Infektionsfensters einer CDI-Diagnose definiert. Die Dauer der Kontaktschutzmaßnahmen wird definiert als das Kalenderdatum, an dem Kontaktschutzmaßnahmen abgeschlossen sind, oder das Entlassungsdatum des Patienten abzüglich des Kalenderdatums, an dem Kontaktschutzmaßnahmen angeordnet werden. Daten zu Kontaktvorkehrungen werden aus dem klinischen Patientenverwaltungssystem in Calgary, bekannt als Sunrise Clinical Manager (SCM), extrahiert. Es wird ausgiebig in allen Akuteinrichtungen und Notaufnahmen in Calgary eingesetzt. Zu diesen Daten gehören Patientenkennungen (z. Gesundheitsnummer des Patienten, Namen, Geburtsdatum), Beginn und Ende der Isolation, Einrichtung und Patientenversorgungseinheit, in der die Isolation angeordnet wurde, und der Grund für die Isolation (z. CDI, Durchfall). Diese Daten werden anhand der persönlichen Gesundheitsnummer (PHN) des Patienten mit den auf CDI getesteten Probenergebnissen verknüpft. Die Bearbeitungszeiten von der Probeneinsendung bis zum Ergebnis werden von Calgary Laboratory Services bereitgestellt. Als Krankenhausaufenthaltstage gilt die Differenz zwischen Aufnahme- und Entlassungsdatum. Die Probenergebnisse werden unter Verwendung der PHN des Patienten mit der Entlassungsauszugsdatenbank verknüpft, um festzustellen, bei welchem ​​Akutbehandlungstermin die Probe entnommen wurde, und die Aufnahme-/Entlassungsdaten dieses Termins. Eine Antibiotikatherapie wird definiert als die Verabreichung von Antibiotika, die am Tag und bis zu 48 Stunden nach der Probenentnahme für CDI-Tests begonnen wird. Die Gesamttage der Antibiotikatherapie während der Akutbehandlung werden definiert als das Kalenderdatum, an dem die Antibiotikatherapie abgeschlossen ist, abzüglich des Kalenderdatums, an dem die Antibiotikatherapie angeordnet wird. Die Daten werden aus SCM extrahiert.

Die Ermittler werden auch die Schwere der CDI berücksichtigen. Die epidemiologische Definition für schwere CDI ist die primär von Cohen et al. Diese Definition wurde von Spezialisten für Infektionskrankheiten in Alberta verwendet, um das Management und die Behandlung von Patienten mit CDI zu leiten. Patienten mit schwerer CDI haben eine Leukozytose mit einer Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) von > 15.000 Zellen/µl ODER einem erhöhten Serumkreatinin (d. h. 200 µmol/L oder mehr). Die stationären Laborergebnisse, die der Definition für schwere CDI entsprechen, sind diejenigen, die innerhalb eines 7-tägigen Infektionsfensters um das Datum herum erhoben wurden, an dem das Labor positiv auf C. difficile getestet wurde. Das Vorhandensein einer der beiden Maßnahmen, die die Kriterien innerhalb des definierten Infektionsfensters erfüllt, gilt als Erfüllung der Definition einer schweren CDI. Wenn eines der Kriterien mehr als einmal während des Infektionsfensters gemessen wird, wird der höchste Wert verwendet, um den Schweregrad der CDI darzustellen. Die Laborwerte werden von Calgary Laboratory Services bereitgestellt und mit den positiven C. difficile-Testergebnissen verknüpft. Die Gesamtmortalität im Krankenhaus wird als Tod definiert, der während der Akutbehandlung auftritt, bei der Proben für C. difficile-Tests entnommen wurden.

Die Prüfärzte gehen davon aus, dass angesichts der großen Anzahl von Patienten und des randomisierten Studiendesigns eine Zuordnung der Patienten nach Alter, Geschlecht und Komorbiditäten nicht erforderlich ist. Potenzielle Hürden im Studienmodell sind logistische Herausforderungen im Zusammenhang mit dem Aufbau eines Test- und Berichtssystems für ein Krankenhaus auf 24-Stunden-/7-Tage-pro-Woche-Basis. Die Stärke des Vorschlags liegt in Umfang und Art der Studie, die darauf abzielt, den medizinischen und wirtschaftlichen Nutzen von NPT gegenüber zentralisierten Tests zu ermitteln. Die Ergebnisse könnten die öffentliche Gesundheitspolitik in diesem Land dramatisch beeinflussen und versuchen, traditionelle Silos, nämlich die Labor- und Krankenhausbudgets, zu überbrücken. Daten zu den Kosten werden von unseren Partnern Calgary Laboratory Services/Alberta Health Services (Infektionsprävention und -kontrolle) bereitgestellt.

Neben der Bewertung der relativen Vorteile von NPT im Vergleich zu zentralisierten Tests werden sich die Studien in dieser Studie auch mit der Mikrobiologie von CDI befassen. Insbesondere werden die Forscher mehrere Labormethoden durchführen, um die Antibiotikaresistenz und die genetische Variation bei CDI zu untersuchen. Beispielsweise kann uns die Sequenzierung des gesamten Genoms von kultivierten CDI-Isolaten Informationen über die Übertragung bestimmter Stämme in unserer Umgebung geben. Tatsächlich können bestimmte Stämme und Zustände von Darmdysbiose zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität führen (Shahinas et al., 2012). Die Forscher werden das Mikrobiom der Patienten in dieser Studie untersuchen, um festzustellen, ob Dysbiose zu unerwünschten klinischen Ergebnissen beiträgt. Die Ermittler werden auch die Stammtypen mit den Testergebnissen korrelieren, um festzustellen, ob die genetische Variation die Testleistung beeinflusst. Kultivierte toxinproduzierende CDI-Isolate dienen als Goldstandard zur Bewertung der Testleistung.