Fáze I zkušební verze Defatcinibu a VS-6766. (FRAME)
FRAME: Fáze I studie kombinace defactinibu (VS-6063) (inhibitor FAK) a VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (duální inhibitor RAF/MEK) u pacientů s pokročilými solidními nádory
Toto je multicentrická, zkoušejícím iniciovaná studie s eskalací dávky, fáze I studie kombinace inhibitoru FAK, Defactinibu (VS-6063) a duálního inhibitoru RAF/MEK, VS-6766 (RO5126766) u pacientů s pokročilým solidní nádory. VS-6766 (RO5126766) je stejná sloučenina jako CH5126766.
Tato studie má dvě části, fázi eskalace dávky a fázi expanze dávky. Ve fázi eskalace dávky budou zařazeny kohorty 3 až 6 pacientů, aby se určila maximální tolerovaná dávka (MTD) a doporučená dávka fáze II (RP2D). Poté bude následovat fáze expanze dávky, aby se dále charakterizovala bezpečnost a snášenlivost a aby se vyhodnotila farmakodynamická aktivita kombinace.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Toto je multicentrická studie s eskalací dávek zahájená zkoušejícím, fáze I, s kombinací inhibitoru FAK, Defactinibu, a duálního inhibitoru RAF/MEK VS-6766 u pacientů s pokročilými solidními nádory.
Tato studie má dvě části, fázi eskalace dávky a fázi expanze dávky. Ve fázi eskalace dávky byly zařazeny kohorty 3 až 6 pacientů ke stanovení maximální tolerované dávky (MTD) a doporučené dávky fáze II (RP2D). Ve fázi eskalace dávky této studie bylo léčeno až 24 pacientů se solidními nádory.
Fáze eskalace dávky je nyní uzavřena pro nábor.
Poté bude následovat fáze expanze dávky u 86 pacientů, aby se dále charakterizovala bezpečnost a snášenlivost a aby se vyhodnotila farmakodynamická aktivita kombinace.
Fáze expanze dávky se skládá ze 7 kohort:
- 20 pacientů s KRAS mutantním nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC);
- 7 pacientů se solidními nádory (obohacenými o ty s mutacemi RAS), kteří byli ochotni podstoupit biopsie ve třech časových bodech v průběhu studie;
- 20 pacientek s nízkým stupněm serózního ovariálního karcinomu (LGSOC);
- 10 pacientů s kolorektálním karcinomem (CRC);
- 10 pacientů s KRAS G12V mutant NSCLC;
- 10 pacientek s RAS/RAF mutantním endometrioidním podtypem gynekologických karcinomů (ovariální, endometriální, související s endometriózou) a
- 10 pacientů s rakovinou slinivky.
Následující kohorty jsou stále otevřené pro nábor:
- pacientky se serózním ovariálním karcinomem nízkého stupně (LGSOC);
- Pacienti s KRAS G12V mutant NSCLC;
- Pacientky s RAS/RAF mutantním endometrioidním podtypem gynekologických karcinomů (ovariální, endometriální, související s endometriózou) a
- Pacienti s rakovinou slinivky.
Pacienti budou užívat dva hodnocené léčivé přípravky (IMP) následovně:
VS-6766 bude podáván perorálně dvakrát týdně v pondělí/čtvrtek nebo úterý/pátek alespoň jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle. Počáteční dávka VS-6766 bude 3,2 mg jednou denně, dvakrát týdně a může být zvýšena na maximálně 4 mg jednou denně, dvakrát týdně.
Defactinib bude podáván perorálně dvakrát denně bezprostředně po jídle. Počáteční dávka přípravku Defactinib bude 200 mg dvakrát denně a může být zvýšena na maximálně 400 mg dvakrát denně.
Délka cyklu je 4 týdny (28 dní). Kombinované dávkování (VS-6766 a Defactinib) bude zahájeno v cyklu 1, den 1 po dobu 3 týdnů následovaných jedním týdnem bez kteréhokoli léku v týdnu 4 (tj. 3 týdny na, 1 týden bez).
Pacientům, kteří souhlasí s volitelnými biopsiemi, bude podána zaváděcí dávka VS-6766 v jeden den kdekoli mezi dny -7 až dnem -3, aby se usnadnila analýza farmakodynamických (PD) biomarkerů. Proto u pacientů podstupujících biopsii bude první cyklus trvat 5 týdnů a následující cykly budou sestávat ze 4 týdnů.
Není-li tento harmonogram tolerován, mohou být po projednání Výborem pro kontrolu bezpečnosti prozkoumány alternativní harmonogramy.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
London, Spojené království, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
Newcastle, Spojené království, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
-
Sutton, Spojené království, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Spojené království, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Spojené království, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Eskalace dávky:
Histologicky nebo cytologicky prokázané solidní nádory, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které konvenční terapie neexistuje nebo je pacientem odmítána obohacením o pacienty s RAS mutantními solidními nádory.
Rozšíření dávky:
Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s prokázanou mutací KRAS, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který konvenční terapie neexistuje nebo je pacientem odmítána (20 pacientů).
NEBO Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý nízký stupeň serózního ovariálního karcinomu (LGSOC), refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který konvenční terapie neexistuje nebo je pacientkou odmítána (20 pacientů).
NEBO Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý kolorektální karcinom (CRC) s dokumentovanou mutací RAS, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který neexistuje konvenční terapie nebo je pacientem odmítnuta (10 pacientů).
NEBO Histologicky nebo cytologicky prokázané RAS mutantní solidní nádory, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo je pacient odmítá. Pacient musí mít biopsii, musí být ochoten a souhlasit s biopsií ve třech časových bodech (6 pacientů).
NEBO Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý karcinom slinivky břišní nebo metastatický karcinom slinivky břišní, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který neexistuje konvenční terapie nebo je pacientem odmítána (10 pacientů).
NEBO Endometroidní podtyp gynekologických karcinomů (ovariálních, endometriálních, souvisejících s endometriózou) s dokumentovanou mutací RAS nebo RAF, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro které neexistuje konvenční terapie nebo je pacientka odmítá (10 pacientů).
NEBO Histologicky nebo cytologicky prokázaný pokročilý nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) s dokumentovanou specifickou mutací KRAS G12V, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který neexistuje konvenční terapie nebo je pacientem odmítnuta (10 pacientů).
- Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
- Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) 0 nebo 1 (příloha 1)
Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient vstoupí do studie.
Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/L Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspart aminotransferáza (AST)
≤ 2,5 x (ULN), pokud není zvýšena kvůli nádoru, v takovém případě je přípustná až 5 x ULN
Buď:
Vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota)
Nebo:
Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Muži a ženy ve věku 18 let a více.
- Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním.
- Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování.
Eskalace dávky: Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 nebo hodnotitelné onemocnění. Všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací.
Rozšíření dávky: Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, všechny radiologické studie musí být provedeny do 28 dnů před registrací.
- Korigovaný interval QT (QTc) < 470 ms (vypočteno pomocí korekčního vzorce Fridericia, zprůměrováno za 3 EKG).
- Souhlasí s použitím archivní tkáně zalité v parafínu a má k dispozici archivní nádorovou tkáň.
Kritéria vyloučení:
- Radioterapie (kromě paliativních důvodů), endokrinní terapie, biologická terapie, imunoterapie nebo chemoterapie během předchozích čtyř týdnů (šesti týdnů u nitrosomočovin, Mitomycin-C) před léčbou.
- Přetrvávající toxické projevy předchozí léčby. Výjimkou je alopecie nebo určitá toxicita 1. stupně, která by podle názoru zkoušejícího a DDU neměla pacienta vyloučit.
Známé neléčené nebo aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) (progredující nebo vyžadující kortikosteroidy pro symptomatickou kontrolu). Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:
- Je přítomno hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS.
- Radiografický průkaz zlepšení po dokončení terapie zaměřené na CNS a žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na CNS a základním hodnocením onemocnění po dobu alespoň 28 dnů.
- Schopnost otěhotnět (nebo již těhotná nebo kojící). Nicméně pacientky, které mají před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči a souhlasí s používáním dvou lékařsky schválených forem antikoncepce (perorální, injekční nebo implantovaná hormonální antikoncepce a kondom, mají nitroděložní tělísko a kondom, bránici se spermicidním gelem a kondom) od doby udělení souhlasu, během zkoušky a šest měsíců poté jsou považovány za způsobilé.
- Mužští pacienti s partnerkami ve fertilním věku (pokud nebudou souhlasit s tím, že přijmou opatření, aby nezplodili děti používáním jedné formy lékařsky schválené antikoncepce [kondom plus spermicid] během studie a šest měsíců po ní). Muži s těhotnými nebo kojícími partnerkami by měli být poučeni, aby používali bariérovou metodu antikoncepce (například kondom plus spermicidní gel), aby se zabránilo expozici plodu nebo novorozence.
- Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok během 2 týdnů od vstupu do studie, ze kterého se pacient ještě nezotavil.
- Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin pro DVT/PE mohou být převedeni na LMWH.
- Známá historie Gilbertova syndromu.
- Akutní nebo chronická pankreatitida.
- Ve vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce.
- Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
- Pacienti s neschopností polykat perorální léky nebo s poruchou gastrointestinální absorpce v důsledku gastrektomie nebo aktivního zánětlivého onemocnění střev.
Souběžné oční poruchy:
- Pacienti s glaukomem v anamnéze, okluzí retinální žíly (RVO), predisponujícími faktory pro RVO, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu
- Pacient s anamnézou retinální patologie nebo prokázanou viditelnou patologií sítnice, která je považována za rizikový faktor pro RVO, nitrooční tlak > 21 mm Hg měřený tonometrií nebo jinou významnou oční patologii, jako jsou anatomické abnormality, které zvyšují riziko RVO.
- Pacienti s anamnézou eroze rohovky (nestabilita epitelu rohovky), degenerací rohovky, aktivní nebo recidivující keratitidou a jinými formami závažných zánětlivých stavů očního povrchu.
- Současné městnavé srdeční selhání, předchozí srdeční onemocnění třídy III/IV (New York Heart Association [NYHA] – viz příloha 4), infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie, nestabilní angina pectoris nebo těžká obstrukční plicní nemoc.
Pacienti vystavení silným CYP3A4 a silným inhibitorům CYP2C9 během 7 dnů před první dávkou.
N.B. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference.
- Je účastníkem nebo plánuje účast v jiné intervenční klinické studii a zároveň se účastní této fáze I studie VS-6766 v kombinaci s Defactinibem. Účast na pozorovací studii by byla přijatelná.
- Příznaky COVID-19 a/nebo zdokumentovaná současná infekce COVID-19 (způsobilost pacienta může být znovu posouzena po úplném uzdravení a negativním testu na COVID-19).
- Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Výzkum zdravotnických služeb
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fáze eskalace dávky
Zvyšující se dávky VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063) byly hodnoceny u pacientů s pokročilými solidními nádory, aby se stanovila doporučená dávka fáze II. Eskalace dávky se řídila návrhem 3+3 s maximálně čtyřmi kohortami pacientů. Toto rameno je nyní kompletní. |
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Expanze dávky KRAS mutant NSCLC kohorta
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s KRAS mutant NSCLC (20 pacientů). Toto rameno je nyní kompletní. |
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta biopsie s expanzí dávky
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s pokročilými RAS mutantními solidními nádory s biopsií nemocí (6 pacientů) . Toto rameno je nyní kompletní. |
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta LGSOC s expanzí dávky
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s LGSOC (20 pacientů).
|
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Kohorta CRC s expanzí dávky
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s CRC (10 pacientů). Toto rameno je nyní kompletní. |
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Expanze dávky KRAS G12V mutantní kohorta NSCLC
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s KRAS G12V mutant NSCLC (10 pacientů).
|
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Rozšíření dávky Skupina mutantního endometrioidního karcinomu RAS/RAF
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientek s RAS/RAF mutantním endometrioidním podtypem gynekologických karcinomů (ovariální , endometria, související s endometriózou) (10 pacientek).
|
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Rozšíření dávky rakovina slinivky
Fáze expanze dávky vyhodnotí doporučenou dávku fáze II kombinace VS-6766 (RO5126766) a Defactinibu (VS-6063), jak bylo rozhodnuto ve fázi eskalace dávky u pacientů s karcinomem pankreatu (10 pacientů).
|
VS-6766 bude dodáván jako 0,8mg tobolky hypromelózy (HPMC) pro perorální podání. Náplň kapsle se skládá z VS-6766 a neaktivních složek mannitolu a stearanu hořečnatého. VS-6766 bude podáván podle plánu dvakrát týdně (pondělí a čtvrtek nebo úterý a pátek) po dobu 3 týdnů, po nichž bude následovat 1 týden volna v každém čtyřtýdenním cyklu, za podmínek nalačno (přibližně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle). Počáteční dávka na základě předchozí fáze I klinického hodnocení bude 3,2 mg podávaná perorálně v jedné denní dávce. Tu lze zvýšit na maximálně 4 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
Defactinib je formulován jako bílá až téměř bílá oválná tableta pro perorální podání a dodává se v jedné jednotkové dávce o síle 200 mg ve 120 cm3 (HDPE) lahvičkách. Kromě Defactinibu složky formulace zahrnují mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl glykolátu škrobu a stearát hořečnatý. Pacienti budou dostávat Defactinib perorálně ihned po jídle dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin) po dobu 3 týdnů, po nichž následuje 1 týden pauzy v každém 4týdenním cyklu. Počáteční dávka bude 200 mg. Tu lze zvýšit na maximálně 400 mg (podle pravidel pro eskalaci dávky v protokolu).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovit dávku pro hodnocení fáze II z maximální tolerované dávky kombinace VS-6766 a Defactinibu.
Časové okno: 12 měsíců
|
Stanovit maximální dávku, při které ne více než 1 ze 6 pacientů na stejné úrovni dávky pociťuje toxicitu související s léčivem (DLT), jak je specifikováno v protokolu.
|
12 měsíců
|
|
Nežádoucí účinky měřte podle CTCAE v4.0.
Časové okno: 6 měsíců
|
K posouzení profilu bezpečnosti a toxicity VS-6766 a Defactinibu.
Určení kauzality a klasifikace závažnosti každé nežádoucí příhody pomocí Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0 National Cancer Institute (NCI).
|
6 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Charakterizovat farmakokinetický profil VS-6766 v kombinaci s Defactinibem.
Časové okno: 12 měsíců
|
Stanovení PK parametru Cmax VS-6766 a Defactinibu při společném dávkování.
|
12 měsíců
|
|
Charakterizovat farmakokinetický profil VS-6766 v kombinaci s Defactinibem.
Časové okno: 12 měsíců
|
Stanovení terminálního poločasu PK parametru VS-6766 a Defactinibu při společném dávkování.
|
12 měsíců
|
|
Charakterizovat farmakokinetický profil VS-6766 v kombinaci s Defactinibem.
Časové okno: 12 měsíců
|
Stanovení plochy parametru PK pod křivkou VS-6766 a Defactinibu při společném dávkování.
|
12 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zdokumentovat případnou protinádorovou aktivitu u pacientů.
Časové okno: 24 měsíců
|
Stanovení odpovědi onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1 a sběr dat týkajících se přežití bez progrese.
|
24 měsíců
|
|
Studovat farmakodynamický profil VS-6766 samotného a v kombinaci s Defactinibem v biopsiích před léčbou a po léčbě a PBMC.
Časové okno: 24 měsíců
|
Kvantifikace biomarkerů, jako jsou p-MEK, p-ERK a p-FAK, E-cadherin a vimentin a stanovení počtu populací T buněk, které exprimují CD8, CD4 a CD25.
|
24 měsíců
|
|
Vyhodnotit domnělé prediktivní biomarkery odpovědi a rezistence na kombinaci VS-6766 a Defactinibu.
Časové okno: 24 měsíců
|
Korelace protinádorové aktivity kombinace VS-6766 a Defactinibu s detekcí domnělých prediktivních biomarkerů odpovědi a rezistence u archivních nádorů a plazmatické DNA.
|
24 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Onemocnění genitálií
- Onemocnění endokrinního systému
- Urogenitální novotvary
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Onemocnění pohlavních orgánů, ženy
- Novotvary endokrinních žláz
- Onemocnění slinivky břišní
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Adenokarcinom
- Onemocnění vaječníků
- Adnexální onemocnění
- Genitální novotvary, ženy
- Gonadální poruchy
- Karcinom
- Novotvary dělohy
- Novotvary endometria
- Novotvary vaječníků
- Novotvary pankreatu
- Karcinom, endometrioid
- defactinib
- RO5126766
Další identifikační čísla studie
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .