Fase I-forsøg med Defatcinib og VS-6766. (FRAME)
FRAME: Et fase I-forsøg med kombinationen af defactinib (VS-6063) (FAK-hæmmer) og VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (en dobbelt RAF/MEK-hæmmer) hos patienter med avancerede solide tumorer
Dette er et multicenter, investigator-initieret, dosiseskalering, fase I-forsøg med kombinationen af FAK-hæmmeren, Defactinib (VS-6063) og den dobbelte RAF/MEK-hæmmer, VS-6766 (RO5126766) hos patienter med fremskreden faste tumorer. VS-6766 (RO5126766) er den samme forbindelse som CH5126766.
Der er to dele af denne undersøgelse, dosiseskaleringsfasen og dosisudvidelsesfasen. I dosiseskaleringsfasen vil kohorter på 3 til 6 patienter blive indskrevet for at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefalet fase II-dosis (RP2D). Dette vil blive efterfulgt af en dosisudvidelsesfase for yderligere at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten og for at vurdere kombinationens farmakodynamiske aktivitet.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Dette er et multicenter, investigator-initieret, dosiseskalering, fase I-forsøg med kombinationen af FAK-hæmmeren, Defactinib, og den dobbelte RAF/MEK-hæmmer, VS-6766, hos patienter med fremskredne solide tumorer.
Der er to dele af denne undersøgelse, dosiseskaleringsfasen og dosisudvidelsesfasen. I dosiseskaleringsfasen blev kohorter på 3 til 6 patienter inkluderet for at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefalet fase II-dosis (RP2D). Op til 24 patienter med solide tumorer blev behandlet i dosiseskaleringsfasen af denne undersøgelse.
Dosiseskaleringsfasen er nu lukket for rekruttering.
Dette vil blive efterfulgt af en dosisudvidelsesfase på 86 patienter for yderligere at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten og for at vurdere kombinationens farmakodynamiske aktivitet.
Dosisudvidelsesfasen består af 7 kohorter:
- 20 patienter med KRAS mutant ikke-småcellet lungecancer (NSCLC);
- 7 patienter med solide tumorer (beriget til dem med RAS-mutationer), der er villige til at gennemgå biopsier på tre tidspunkter gennem hele undersøgelsen;
- 20 patienter med lavgradig serøs ovariecancer (LGSOC);
- 10 patienter med kolorektal cancer (CRC);
- 10 patienter med KRAS G12V mutant NSCLC;
- 10 patienter med RAS/RAF mutant endometrioid subtype af gynækologisk cancer (ovarie-, endometrie-, endometriose-relateret) og
- 10 patienter med bugspytkirtelkræft.
Følgende årgange er stadig åbne for rekruttering:
- Patienter med lavgradig serøs ovariecancer (LGSOC);
- Patienter med KRAS G12V mutant NSCLC;
- Patienter med RAS/RAF mutant endometrioid subtype af gynækologisk cancer (ovarie-, endometrie-, endometriose-relateret) og
- Patienter med kræft i bugspytkirtlen.
Patienterne vil tage de to forsøgslægemidler (IMP'er) som følger:
VS-6766 vil blive indgivet oralt to gange om ugen mandag/torsdag eller tirsdag/fredag mindst en time før eller to timer efter et måltid. Startdosis af VS-6766 vil være 3,2 mg én gang dagligt, to gange om ugen og kan eskaleres til maksimalt 4 mg én gang dagligt, to gange om ugen.
Defactinib vil blive indgivet oralt to gange dagligt umiddelbart efter et måltid. Startdosis af Defactinib vil være 200 mg to gange dagligt og kan eskaleres til maksimalt 400 mg to gange dagligt.
En cykluslængde er 4 uger (28 dage). Kombinationsdosering (VS-6766 og Defactinib) vil begynde på cyklus 1 dag 1 i 3 uger efterfulgt af en uge uden nogen af stofferne i uge 4 (dvs. 3 uger på, 1 uge fri).
For patienter, der giver samtykke til valgfrie biopsier, vil en indkøringsdosis af VS-6766 blive administreret på en enkelt dag hvor som helst mellem dag -7 til dag -3 for at lette farmakodynamisk (PD) biomarkøranalyse. Derfor vil den første cyklus for patienter, der gennemgår biopsier, være 5 uger lang, og efterfølgende cyklusser vil bestå af 4 uger.
Hvis denne tidsplan ikke tolereres, kan alternative tidsplaner undersøges efter drøftelse i Safety Review Committee.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
London, Det Forenede Kongerige, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
Newcastle, Det Forenede Kongerige, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
-
Sutton, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Det Forenede Kongerige, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Det Forenede Kongerige, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
Dosiseskalering:
Histologisk eller cytologisk påviste solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel terapi eller afvises af patienten, der beriger patienter med RAS-mutante solide tumorer.
Dosisudvidelse:
Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med en dokumenteret KRAS-mutation, refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten (20 patienter).
ELLER Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden lavgradig serøs ovariecancer (LGSOC), refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten (20 patienter).
ELLER Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden kolorektal cancer (CRC) med en dokumenteret RAS-mutation, refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten (10 patienter).
ELLER Histologisk eller cytologisk påviste RAS-mutante solide tumorer, refraktære over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten. Patienten skal have biopsierbar sygdom, være villig og have givet sit samtykke til at gennemgå biopsier på tre tidspunkter (6 patienter).
ELLER Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden bugspytkirtelcancer eller metastatisk bugspytkirtelcancer, refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten (10 patienter).
ELLER Endometroid undertype af gynækologiske kræftformer (ovarie-, endometrie-, endometriose-relateret) med en dokumenteret RAS- eller RAF-mutation, refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilke der ikke findes nogen konventionel terapi eller afvises af patienten (10 patienter).
ELLER Histologisk eller cytologisk dokumenteret fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) med en dokumenteret KRAS G12V-specifik mutation, refraktær over for konventionel behandling, eller for hvilken der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten (10 patienter).
- Forventet forventet levetid på mindst 12 uger
- Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus på 0 eller 1 (bilag 1)
Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1), før patienten går i forsøget.
Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Trombocyttal ≥ 100 x 109/L Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) Alanin-aspartoraminotransferase (ALT-amino) og/ aminotransferase (AST)
≤ 2,5 x (ULN), medmindre den er hævet på grund af tumor, i hvilket tilfælde op til 5 x ULN er tilladt
Enten:
Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ukorrigeret værdi)
Eller:
Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Mænd og kvinder i alderen 18 år eller derover.
- Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning.
- Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
Dosiseskalering: Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1 eller evaluerbar sygdom. Alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering.
Dosisudvidelse: Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1, alle røntgenundersøgelser skal udføres inden for 28 dage før registrering.
- Korrigeret QT-interval (QTc) < 470 ms (som beregnet ved Fridericia-korrektionsformlen, gennemsnit over 3 EKG'er).
- Accepterer brugen af arkivparaffinindlejret væv og har arkivtumorvæv til rådighed.
Ekskluderingskriterier:
- Strålebehandling (undtagen af palliative årsager), endokrin terapi, biologisk terapi, immunterapi eller kemoterapi i de foregående fire uger (seks uger for nitrosoureas, Mitomycin-C) før behandling.
- Løbende toksiske manifestationer af tidligere behandlinger. Undtagelser herfra er alopeci eller visse grad 1 toksiciteter, som efter Investigator og DDU's opfattelse ikke bør udelukke patienten.
Kendte ubehandlede eller aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) (fremskridt eller kræver kortikosteroider til symptomatisk kontrol). Patienter med en historie med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:
- Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS er til stede.
- Radiografisk demonstration af forbedring efter afslutningen af CNS-styret behandling og ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutningen af CNS-styret behandling og baseline-sygdomsvurderingen i mindst 28 dage.
- Evne til at blive gravid (eller allerede gravid eller ammende). De kvindelige patienter, som har en negativ serum- eller uringraviditetstest før tilmelding og accepterer at bruge to medicinsk godkendte former for prævention (oral, injiceret eller implanteret hormonprævention og kondom, har en intrauterin enhed og kondom, mellemgulv med sæddræbende gel og kondom) fra tidspunktet for samtykke, under forsøget og i seks måneder derefter anses for at være berettiget.
- Mandlige patienter med partnere i den fødedygtige alder (medmindre de accepterer at træffe foranstaltninger for ikke at blive far til børn ved at bruge en form for medicinsk godkendt prævention [kondom plus sæddræbende middel] under forsøget og i seks måneder efter). Mænd med gravide eller ammende partnere bør rådes til at bruge barrieremetodeprævention (f.eks. kondom plus sæddræbende gel) for at forhindre eksponering for fosteret eller det nyfødte barn.
- Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation inden for 2 uger efter indtræden i undersøgelsen, og som patienten endnu ikke er kommet sig fra.
- Behandling med warfarin. Patienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til LMWH.
- Kendt historie om Gilberts syndrom.
- Akut eller kronisk pancreatitis.
- Med høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion.
- Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).
- Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom.
Samtidige øjenlidelser:
- Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), disponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
- Patient med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der anses for at være en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant okulær patologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO.
- Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande.
- Samtidig kongestiv hjerteinsufficiens, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA] - se bilag 4), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom.
Patienter udsat for stærke CYP3A4- og stærke CYP2C9-hæmmere inden for 7 dage før den første dosis.
N.B. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger.
- Er en deltager eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens du deltager i dette fase I-studie af VS-6766 i kombination med Defactinib. Deltagelse i et observationsforsøg vil være acceptabelt.
- Symptomer på COVID-19 og/eller dokumenteret aktuel COVID-19-infektion (patienten kan revurderes for berettigelse efter en fuld bedring og negativ COVID-19-test).
- Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Sundhedstjenesteforskning
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Dosiseskaleringsfase
Eskalerende doser af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063) blev evalueret hos patienter med fremskredne solide tumorer for at fastslå den anbefalede fase II-dosis. Dosiseskalering fulgte et 3+3 design med maksimalt fire patientkohorter. Denne arm er nu færdig. |
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosisudvidelse KRAS mutant NSCLC kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med KRAS mutant NSCLC (20 patienter). Denne arm er nu færdig. |
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosis Ekspansion biopsi kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter fremskredne RAS-mutante solide tumorer med biopsierbar sygdom (6 patienter) . Denne arm er nu færdig. |
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosisudvidelse LGSOC-kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med LGSOC (20 patienter).
|
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosisudvidelse CRC-kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med CRC (10 patienter). Denne arm er nu færdig. |
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosisudvidelse KRAS G12V mutant NSCLC kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med KRAS G12V mutant NSCLC (10 patienter).
|
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosisudvidelse RAS/RAF mutant endometrioid cancer kohorte
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med RAS/RAF mutant endometrioid subtype af gynækologiske kræftformer (ovariecancer). , endometrie, endometriose-relateret) (10 patienter).
|
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Dosis Udvidelse bugspytkirtelkræft
Dosisudvidelsesfasen vil evaluere den anbefalede fase II-dosis af kombinationen af VS-6766 (RO5126766) og Defactinib (VS-6063), som besluttet i dosiseskaleringsfasen hos patienter med bugspytkirtelkræft (10 patienter).
|
VS-6766 vil blive leveret som 0,8 mg hypromellose (HPMC) kapsler til oral administration. Kapselfyldet består af VS-6766 og de inaktive ingredienser mannitol og magnesiumstearat. VS-6766 vil blive administreret to gange om ugen (mandag og torsdag eller tirsdag og fredag) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4 ugers cyklus under fasteforhold (ca. 1 time før eller 2 timer efter et måltid). Startdosis, baseret på det tidligere fase I-forsøg, vil være 3,2 mg givet oralt som en enkelt daglig dosis. Dette kan eskaleres til maksimalt 4 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
Defactinib er formuleret som en hvid til råhvid oval tablet til oral administration og leveres i en enkelt enhedsdosisstyrke på 200 mg i 120 cc (HDPE) flasker. Ud over Defactinib omfatter formuleringskomponenter mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglycolat og magnesiumstearat. Patienterne vil modtage Defactinib oralt umiddelbart efter et måltid to gange dagligt (ca. hver 12. time) i 3 uger efterfulgt af 1 uge fri i hver 4. uges cyklus. Startdosis vil være 200 mg. Dette kan eskaleres til maksimalt 400 mg (i henhold til reglerne for dosiseskalering i protokollen).
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At etablere en dosis til fase II-evaluering fra den maksimalt tolererede dosis af kombinationen af VS-6766 og Defactinib.
Tidsramme: 12 måneder
|
For at bestemme den maksimale dosis, ved hvilken ikke mere end 1 ud af 6 patienter på samme dosisniveau oplever en lægemiddelrelateret toksicitet (DLT) som specificeret i protokollen.
|
12 måneder
|
|
Mål uønskede hændelser i henhold til CTCAE v4.0.
Tidsramme: 6 måneder
|
At vurdere sikkerheds- og toksicitetsprofilen for VS-6766 og Defactinib.
For at bestemme kausalitet og graduering af sværhedsgraden af hver uønsket hændelse af National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0.
|
6 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At karakterisere den farmakokinetiske profil af VS-6766 i kombination med Defactinib.
Tidsramme: 12 måneder
|
Bestemmelse af PK-parameteren Cmax for VS-6766 og Defactinib, når de doseres sammen.
|
12 måneder
|
|
At karakterisere den farmakokinetiske profil af VS-6766 i kombination med Defactinib.
Tidsramme: 12 måneder
|
Bestemmelse af PK-parameterens terminale halveringstid for VS-6766 og Defactinib, når de doseres sammen.
|
12 måneder
|
|
At karakterisere den farmakokinetiske profil af VS-6766 i kombination med Defactinib.
Tidsramme: 12 måneder
|
Bestemmelse af PK-parameterområdet under kurven for VS-6766 og Defactinib, når de doseres sammen.
|
12 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
At dokumentere enhver mulig antitumoraktivitet hos patienter.
Tidsramme: 24 måneder
|
Bestemmelse af sygdomsrespons ved RECIST-kriterier version 1.1 og indsamling af data relateret til progressionsfri overlevelse.
|
24 måneder
|
|
At studere den farmakodynamiske profil af VS-6766 alene og i kombination med Defactinib i før- og efterbehandlingsbiopsier og PBMC'er.
Tidsramme: 24 måneder
|
Kvantificering af biomarkører såsom p-MEK, p-ERK og p-FAK, E-cadherin og vimentin og optælling af T-cellepopulationer, som udtrykker CD8, CD4 og CD25.
|
24 måneder
|
|
At vurdere formodede prædiktive biomarkører for respons og resistens over for kombinationen af VS-6766 og Defactinib.
Tidsramme: 24 måneder
|
Korrelation af antitumoraktivitet af kombinationen af VS-6766 og Defactinib med påvisning af formodede prædiktive biomarkører for respons og resistens i arkivtumorer og plasma-DNA.
|
24 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Urogenitale sygdomme
- Genitale sygdomme
- Sygdomme i det endokrine system
- Urogenitale neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Neoplasmer
- Urogenitale sygdomme hos kvinder
- Kvinders urogenitale sygdomme og graviditetskomplikationer
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer i fordøjelsessystemet
- Sygdomme i fordøjelsessystemet
- Kønssygdomme, kvindelige
- Neoplasmer i endokrine kirtler
- Pancreassygdomme
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Adenocarcinom
- Ovariesygdomme
- Adnexale sygdomme
- Genitale neoplasmer, kvindelige
- Gonadale lidelser
- Karcinom
- Uterine neoplasmer
- Endometriale neoplasmer
- Ovariale neoplasmer
- Bugspytkirtel neoplasmer
- Karcinom, endometrioid
- defactinib
- RO5126766
Andre undersøgelses-id-numre
- CCR4642
- 2017-001035-39 (EudraCT nummer)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .