Ensayo de Fase I de Defatcinib y VS-6766. (FRAME)
MARCO: un ensayo de fase I de la combinación de defactinib (VS-6063) (inhibidor de FAK) y VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (un inhibidor dual de RAF/MEK) en pacientes con tumores sólidos avanzados
Este es un ensayo de Fase I multicéntrico, iniciado por un investigador, con escalada de dosis de la combinación del inhibidor de FAK, Defactinib (VS-6063), y el inhibidor dual de RAF/MEK, VS-6766 (RO5126766) en pacientes con enfermedad avanzada. tumores sólidos. VS-6766 (RO5126766) es el mismo compuesto que CH5126766.
Hay dos partes en este estudio, la fase de escalada de dosis y la fase de expansión de dosis. En la fase de escalada de dosis, se inscribirán cohortes de 3 a 6 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada de Fase II (RP2D). A esto le seguirá una fase de expansión de la dosis para caracterizar aún más la seguridad y la tolerabilidad y evaluar la actividad farmacodinámica de la combinación.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se trata de un ensayo de fase I multicéntrico, iniciado por un investigador, con aumento de la dosis de la combinación del inhibidor de FAK, Defactinib, y el inhibidor dual de RAF/MEK, VS-6766, en pacientes con tumores sólidos avanzados.
Hay dos partes en este estudio, la fase de escalada de dosis y la fase de expansión de dosis. En la fase de escalada de dosis, se inscribieron cohortes de 3 a 6 pacientes para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada de Fase II (RP2D). Hasta 24 pacientes con tumores sólidos fueron tratados en la fase de escalada de dosis de este estudio.
La fase de escalada de dosis ahora está cerrada para el reclutamiento.
A esto le seguirá una fase de expansión de la dosis de 86 pacientes para caracterizar aún más la seguridad y la tolerabilidad y evaluar la actividad farmacodinámica de la combinación.
La fase de expansión de dosis se compone de 7 cohortes:
- 20 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) mutante de KRAS;
- 7 pacientes con tumores sólidos (enriquecidos para aquellos con mutaciones RAS) dispuestos a someterse a biopsias en tres puntos temporales a lo largo del estudio;
- 20 pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo grado (LGSOC);
- 10 pacientes con cáncer colorrectal (CCR);
- 10 pacientes con NSCLC mutante KRAS G12V;
- 10 pacientes con subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de cánceres ginecológicos (ovario, endometrio, relacionado con la endometriosis) y
- 10 pacientes con cáncer de páncreas.
Las siguientes cohortes siguen abiertas a la contratación:
- Pacientes con cáncer de ovario seroso de bajo grado (LGSOC);
- Pacientes con NSCLC mutante KRAS G12V;
- Pacientes con subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de cánceres ginecológicos (ovario, endometrio, relacionado con endometriosis) y
- Pacientes con cáncer de páncreas.
Los pacientes tomarán los dos medicamentos en investigación (IMP) de la siguiente manera:
VS-6766 se administrará por vía oral dos veces por semana los lunes/jueves o martes/viernes al menos una hora antes o dos horas después de una comida. La dosis inicial de VS-6766 será de 3,2 mg una vez al día, dos veces por semana y se puede aumentar hasta un máximo de 4 mg una vez al día, dos veces por semana.
Defactinib se administrará por vía oral dos veces al día inmediatamente después de una comida. La dosis inicial de Defactinib será de 200 mg dos veces al día y puede aumentarse hasta un máximo de 400 mg dos veces al día.
La duración de un ciclo es de 4 semanas (28 días). La dosificación combinada (VS-6766 y Defactinib) comenzará el día 1 del ciclo 1 durante 3 semanas, seguida de una semana sin ninguno de los dos medicamentos en la semana 4 (es decir, 3 semanas con 1 semana de descanso).
Para los pacientes que den su consentimiento para biopsias opcionales, se administrará una dosis inicial de VS-6766 en un solo día en cualquier lugar entre los días -7 y -3 para facilitar el análisis de biomarcadores farmacodinámicos (PD). Por lo tanto, para los pacientes sometidos a biopsias, el primer ciclo tendrá una duración de 5 semanas y los ciclos posteriores consistirán en 4 semanas.
Si no se tolera este cronograma, se pueden explorar cronogramas alternativos luego de la discusión del Comité de Revisión de Seguridad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Newcastle, Reino Unido, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Surrey
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Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Escalada de dosis:
Tumores sólidos comprobados histológica o citológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los que no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza, enriqueciendo para pacientes con tumores sólidos mutantes RAS.
Expansión de dosis:
Cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) avanzado probado histológica o citológicamente con una mutación KRAS documentada, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza (20 pacientes).
O cáncer de ovario seroso avanzado de bajo grado (LGSOC) probado histológica o citológicamente, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o la paciente la rechaza (20 pacientes).
O Cáncer colorrectal avanzado (CCR) probado histológica o citológicamente con una mutación RAS documentada, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).
O Tumores sólidos mutantes RAS comprobados histológica o citológicamente, refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza. El paciente debe tener una enfermedad biopsiable, estar dispuesto y haber dado su consentimiento para someterse a biopsias en tres puntos temporales (6 pacientes).
O Cáncer de páncreas avanzado comprobado histológica o citológicamente o cáncer de páncreas metastásico, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).
O Subtipo endometrioide de cánceres ginecológicos (ovario, endometrio, relacionado con endometriosis) con una mutación RAS o RAF documentada, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o la paciente la rechaza (10 pacientes).
O cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) avanzado probado histológica o citológicamente con una mutación específica documentada de KRAS G12V, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe una terapia convencional o el paciente la rechaza (10 pacientes).
- Esperanza de vida prevista de al menos 12 semanas
- Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1 (Apéndice 1)
Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.
Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) Alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST)
≤ 2,5 x (LSN) a menos que se eleve debido a un tumor, en cuyo caso se permite hasta 5 x LSN
Cualquiera:
Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min (valor no corregido)
O:
Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
- Hombres y mujeres mayores de 18 años.
- Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y el seguimiento.
- Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
Escalamiento de dosis: Enfermedad medible según RECIST 1.1 o enfermedad evaluable. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro.
Expansión de dosis: Enfermedad medible según RECIST 1.1, todos los estudios radiológicos deben realizarse dentro de los 28 días previos al registro.
- Intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms (calculado mediante la fórmula de corrección de Fridericia, promediado sobre 3 ECG).
- Está de acuerdo con el uso de tejido incrustado en parafina de archivo y tiene tejido tumoral de archivo disponible.
Criterio de exclusión:
- Radioterapia (excepto por razones paliativas), terapia endocrina, terapia biológica, inmunoterapia o quimioterapia durante las cuatro semanas previas (seis semanas para nitrosoureas, Mitomicina-C) antes del tratamiento.
- Manifestaciones tóxicas en curso de tratamientos previos. Las excepciones a esto son la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 1, que en opinión del Investigador y la DDU no deben excluir al paciente.
Metástasis conocidas no tratadas o activas del sistema nervioso central (SNC) (que progresan o requieren corticosteroides para el control sintomático). Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:
- Está presente una enfermedad evaluable o medible fuera del SNC.
- Demostración radiográfica de mejoría al finalizar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la evaluación inicial de la enfermedad durante al menos 28 días.
- Capacidad de quedar embarazada (o ya embarazada o lactando). Sin embargo, aquellas pacientes que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inscripción y acepten usar dos formas de anticoncepción aprobadas médicamente (anticoncepción hormonal oral, inyectada o implantada y condón, tienen un dispositivo intrauterino y condón, diafragma con gel espermicida y preservativo) desde el momento del consentimiento, durante el ensayo y durante los seis meses posteriores se consideran elegibles.
- Pacientes masculinos con parejas en edad fértil (a menos que acepten tomar medidas para no engendrar hijos mediante el uso de una forma de anticoncepción médicamente aprobada [preservativo más espermicida] durante el ensayo y durante los seis meses posteriores). Se debe recomendar a los hombres con parejas embarazadas o lactantes que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo más gel espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.
- Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular), o cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio y de la cual el paciente aún no se ha recuperado.
- Tratamiento con warfarina. Los pacientes que reciben warfarina para la TVP/PE pueden convertirse a HBPM.
- Antecedentes conocidos del Síndrome de Gilbert.
- Pancreatitis aguda o crónica.
- En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.
- Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
- Pacientes con incapacidad para tragar medicamentos orales o alteración de la absorción gastrointestinal debido a gastrectomía o enfermedad inflamatoria intestinal activa.
Trastornos oculares concurrentes:
- Pacientes con antecedentes de glaucoma, antecedentes de oclusión de venas retinianas (OVR), factores predisponentes para OVR, incluida hipertensión no controlada, diabetes no controlada
- Paciente con antecedentes de patología retiniana o evidencia de patología retiniana visible que se considera un factor de riesgo de OVR, presión intraocular > 21 mm Hg medida por tonometría u otra patología ocular significativa, como anomalías anatómicas que aumentan el riesgo de OVR.
- Pacientes con antecedentes de erosión corneal (inestabilidad del epitelio corneal), degeneración corneal, queratitis activa o recurrente y otras formas de afecciones inflamatorias graves de la superficie ocular.
- Insuficiencia cardíaca congestiva concurrente, antecedentes de enfermedad cardíaca de clase III/IV (New York Heart Association [NYHA] - consulte el Apéndice 4), infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmias inestables, angina inestable o enfermedad pulmonar obstructiva grave.
Pacientes expuestos a inhibidores potentes de CYP3A4 y CYP2C9 en los 7 días anteriores a la primera dosis.
NÓTESE BIEN. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información.
- Es un participante o planea participar en otro ensayo clínico de intervención, mientras participa en este estudio de Fase I de VS-6766 en combinación con Defactinib. La participación en un ensayo observacional sería aceptable.
- Síntomas de COVID-19 y/o infección actual documentada de COVID-19 (el paciente puede ser reevaluado para determinar su elegibilidad luego de una recuperación completa y una prueba de COVID-19 negativa).
- Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Investigación de servicios de salud
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Fase de escalada de dosis
Se evaluaron dosis crecientes de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063) en pacientes con tumores sólidos avanzados para establecer la dosis de fase II recomendada. El aumento de la dosis siguió un diseño 3+3 con un máximo de cuatro cohortes de pacientes. Este brazo ahora está completo. |
VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte de NSCLC mutante KRAS de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de escalada de dosis en pacientes con CPNM mutante KRAS (20 pacientes). Este brazo ahora está completo. |
VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte de biopsia de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), según lo decidido en la fase de escalada de dosis en pacientes con tumores sólidos mutantes RAS avanzados con enfermedad biopsiable (6 pacientes) . Este brazo ahora está completo. |
VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte LGSOC de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de escalada de dosis en pacientes con LGSOC (20 pacientes).
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VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte CRC de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de escalada de dosis en pacientes con CCR (10 pacientes). Este brazo ahora está completo. |
VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Expansión de dosis Cohorte de NSCLC mutante KRAS G12V
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de escalada de dosis en pacientes con CPNM mutante KRAS G12V (10 pacientes).
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VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte de cáncer endometrioide mutante RAS/RAF de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis de fase II recomendada de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de aumento de dosis en pacientes con subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de cánceres ginecológicos (ovario , endometrial, relacionada con la endometriosis) (10 pacientes).
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VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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Experimental: Cáncer de páncreas de expansión de dosis
La fase de expansión de dosis evaluará la dosis recomendada de fase II de la combinación de VS-6766 (RO5126766) y Defactinib (VS-6063), tal como se decidió en la fase de escalada de dosis en pacientes con cáncer de páncreas (10 pacientes).
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VS-6766 se suministrará en cápsulas de hipromelosa (HPMC) de 0,8 mg para administración oral. El relleno de la cápsula consta de VS-6766 y los ingredientes inactivos manitol y estearato de magnesio. El VS-6766 se administrará dos veces por semana (lunes y jueves o martes y viernes) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas, en ayunas (aproximadamente 1 hora antes o 2 horas después de una comida). La dosis inicial, basada en el ensayo de Fase I anterior, será de 3,2 mg administrados por vía oral como dosis única diaria. Esto se puede escalar a un máximo de 4 mg (según las reglas de aumento de dosis en el protocolo).
Otros nombres:
Defactinib está formulado como una tableta ovalada de color blanco a blanquecino para administración oral y se suministra en una dosis única de 200 mg en frascos de 120 cc (HDPE). Además de Defactinib, los componentes de la formulación incluyen celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio. Los pacientes recibirán Defactinib por vía oral inmediatamente después de una comida dos veces al día (aproximadamente cada 12 horas) durante 3 semanas seguido de 1 semana de descanso en cada ciclo de 4 semanas. La dosis inicial será de 200 mg. Esto se puede aumentar a un máximo de 400 mg (según las reglas de aumento de dosis del protocolo).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Establecer una dosis para la evaluación de Fase II a partir de la dosis máxima tolerada de la combinación de VS-6766 y Defactinib.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Para determinar la dosis máxima a la que no más de 1 de 6 pacientes en el mismo nivel de dosis experimentan una toxicidad relacionada con el fármaco (DLT) como se especifica en el protocolo.
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12 meses
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Medir Eventos Adversos según CTCAE v4.0.
Periodo de tiempo: 6 meses
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Evaluar el perfil de seguridad y toxicidad de VS-6766 y Defactinib.
Para determinar la causalidad y la clasificación de la gravedad de cada evento adverso según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Caracterizar el perfil farmacocinético de VS-6766 en combinación con Defactinib.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Determinación del parámetro PK Cmax de VS-6766 y Defactinib cuando se dosifican juntos.
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12 meses
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Caracterizar el perfil farmacocinético de VS-6766 en combinación con Defactinib.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Determinación de la vida media terminal del parámetro PK de VS-6766 y Defactinib cuando se dosifican juntos.
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12 meses
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Caracterizar el perfil farmacocinético de VS-6766 en combinación con Defactinib.
Periodo de tiempo: 12 meses
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Determinación del área bajo la curva del parámetro PK de VS-6766 y Defactinib cuando se dosifican juntos.
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12 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Documentar cualquier posible actividad antitumoral en los pacientes.
Periodo de tiempo: 24 meses
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Determinación de la respuesta de la enfermedad por criterios RECIST versión 1.1 y recogida de datos relacionados con la supervivencia libre de progresión.
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24 meses
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Estudiar el perfil farmacodinámico de VS-6766 solo y en combinación con Defactinib en biopsias y PBMC antes y después del tratamiento.
Periodo de tiempo: 24 meses
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Cuantificación de biomarcadores como p-MEK, p-ERK y p-FAK, E-cadherina y vimentina y enumeración de poblaciones de células T que expresan CD8, CD4 y CD25.
|
24 meses
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Evaluar biomarcadores predictivos putativos de respuesta y resistencia a la combinación de VS-6766 y Defactinib.
Periodo de tiempo: 24 meses
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Correlación de la actividad antitumoral de la combinación de VS-6766 y Defactinib con la detección de supuestos biomarcadores predictivos de respuesta y resistencia en tumores de archivo y ADN plasmático.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
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- desglose
- RO5126766
Otros números de identificación del estudio
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Número EudraCT)
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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