Phase-I-Studie mit Defatcinib und VS-6766. (FRAME)
RAHMEN: Eine Phase-I-Studie zur Kombination von Defactinib (VS-6063) (FAK-Inhibitor) und VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (ein dualer RAF/MEK-Inhibitor) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Dies ist eine multizentrische, von Prüfärzten initiierte Phase-I-Studie mit Dosiseskalation zur Kombination des FAK-Inhibitors Defactinib (VS-6063) und des dualen RAF/MEK-Inhibitors VS-6766 (RO5126766) bei Patienten mit fortgeschrittener solide Tumore. VS-6766 (RO5126766) ist die gleiche Verbindung wie CH5126766.
Diese Studie besteht aus zwei Teilen, der Dosiseskalationsphase und der Dosisexpansionsphase. In der Dosiseskalationsphase werden Kohorten von 3 bis 6 Patienten aufgenommen, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) zu bestimmen. Daran schließt sich eine Dosisexpansionsphase an, um die Sicherheit und Verträglichkeit weiter zu charakterisieren und die pharmakodynamische Aktivität der Kombination zu beurteilen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine multizentrische, von Prüfärzten initiierte Phase-I-Studie zur Dosiseskalation der Kombination aus dem FAK-Inhibitor Defactinib und dem dualen RAF/MEK-Inhibitor VS-6766 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Diese Studie besteht aus zwei Teilen, der Dosiseskalationsphase und der Dosisexpansionsphase. In die Dosiseskalationsphase wurden Kohorten von 3 bis 6 Patienten aufgenommen, um die maximal tolerierte Dosis (MTD) und die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) zu bestimmen. Bis zu 24 Patienten mit soliden Tumoren wurden in der Dosiseskalationsphase dieser Studie behandelt.
Die Dosiseskalationsphase ist nun für die Rekrutierung geschlossen.
Daran schließt sich eine Dosisexpansionsphase mit 86 Patienten an, um die Sicherheit und Verträglichkeit weiter zu charakterisieren und die pharmakodynamische Aktivität der Kombination zu beurteilen.
Die Dosisexpansionsphase besteht aus 7 Kohorten:
- 20 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-Mutation;
- 7 Patienten mit soliden Tumoren (angereichert für diejenigen mit RAS-Mutationen), die bereit waren, sich zu drei Zeitpunkten während der Studie Biopsien zu unterziehen;
- 20 Patientinnen mit niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom (LGSOC);
- 10 Patienten mit Darmkrebs (CRC);
- 10 Patienten mit NSCLC mit KRAS-G12V-Mutation;
- 10 Patienten mit gynäkologischem Krebs (Ovarial-, Endometrium-, Endometriose-bedingt) mit RAS/RAF-mutiertem Endometrioid-Subtyp und
- 10 Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Folgende Kohorten stehen noch zur Rekrutierung offen:
- Patienten mit niedriggradigem serösem Ovarialkarzinom (LGSOC);
- Patienten mit NSCLC mit KRAS-G12V-Mutation;
- Patienten mit gynäkologischem Krebs (Eierstock-, Endometrium-, Endometriose-bedingt) und RAS/RAF-mutiertem Endometrioid-Subtyp
- Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs.
Die Patienten nehmen die beiden Prüfpräparate (IMPs) wie folgt ein:
VS-6766 wird zweimal wöchentlich am Montag/Donnerstag oder Dienstag/Freitag mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit oral verabreicht. Die Anfangsdosis von VS-6766 beträgt 3,2 mg einmal täglich, zweimal wöchentlich und kann auf maximal 4 mg einmal täglich, zweimal wöchentlich gesteigert werden.
Defactinib wird zweimal täglich unmittelbar nach einer Mahlzeit oral verabreicht. Die Anfangsdosis von Defactinib beträgt 200 mg zweimal täglich und kann auf maximal 400 mg zweimal täglich gesteigert werden.
Eine Zykluslänge beträgt 4 Wochen (28 Tage). Die Kombinationsdosierung (VS-6766 und Defactinib) beginnt an Zyklus 1 Tag 1 für 3 Wochen, gefolgt von einer Woche ohne eines der beiden Medikamente in Woche 4 (d. h. 3 Wochen Behandlung, 1 Woche Pause).
Patienten, die optionalen Biopsien zustimmen, wird eine Run-in-Dosis von VS-6766 an einem einzigen Tag zwischen Tag -7 und Tag -3 verabreicht, um die pharmakodynamische (PD) Biomarkeranalyse zu erleichtern. Daher dauert bei Patienten, die sich Biopsien unterziehen, der erste Zyklus 5 Wochen und die nachfolgenden Zyklen bestehen aus 4 Wochen.
Wenn dieser Zeitplan nicht toleriert wird, können nach Diskussion durch das Safety Review Committee alternative Zeitpläne untersucht werden.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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London, Vereinigtes Königreich, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Newcastle, Vereinigtes Königreich, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
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Sutton, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Surrey
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Sutton, Surrey, Vereinigtes Königreich, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Dosissteigerung:
Histologisch oder zytologisch nachgewiesene solide Tumoren, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird, Anreicherung für Patienten mit soliden Tumoren mit RAS-Mutation.
Dosiserweiterung:
Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit dokumentierter KRAS-Mutation, refraktär gegenüber konventioneller Behandlung oder für den keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird (20 Patienten).
ODER Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener niedriggradiger seröser Ovarialkrebs (LGSOC), der gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär ist oder für den keine konventionelle Therapie existiert oder von der Patientin abgelehnt wird (20 Patientinnen).
ODER Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener Darmkrebs (CRC) mit dokumentierter RAS-Mutation, refraktär gegenüber konventioneller Behandlung oder für den keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird (10 Patienten).
ODER Histologisch oder zytologisch nachgewiesene solide Tumoren mit RAS-Mutation, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär sind oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird. Der Patient muss eine biopsierbare Krankheit haben, bereit sein und zugestimmt haben, sich Biopsien zu drei Zeitpunkten (6 Patienten) zu unterziehen.
ODER Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenkrebs oder metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs, der auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht oder für den keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird (10 Patienten).
ODER Endometrioider Subtyp gynäkologischer Krebsarten (Ovarial-, Endometrium-, Endometriose-bedingt) mit einer dokumentierten RAS- oder RAF-Mutation, die gegenüber einer konventionellen Behandlung refraktär ist oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder von der Patientin abgelehnt wird (10 Patientinnen).
ODER Histologisch oder zytologisch nachgewiesener fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) mit einer dokumentierten KRAS G12V-spezifischen Mutation, refraktär gegenüber konventioneller Behandlung oder für die keine konventionelle Therapie existiert oder vom Patienten abgelehnt wird (10 Patienten).
- Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
- Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0 oder 1 (Anhang 1)
Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten angegebenen Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient in die Studie aufgenommen wird.
Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Aspartat Aminotransferase (AST)
≤ 2,5 x (ULN), sofern nicht tumorbedingt erhöht, in diesem Fall sind bis zu 5 x ULN zulässig
Entweder:
Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert)
Oder:
Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Männer und Frauen ab 18 Jahren.
- Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Zusammenarbeit bei der Behandlung und Nachsorge.
- Fehlen jeglicher psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell beeinträchtigen könnten.
Dosiseskalation: Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1 oder auswertbare Erkrankung. Alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
Dosiserweiterung: Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1, alle radiologischen Studien müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung durchgeführt werden.
- Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 470 ms (berechnet nach der Fridericia-Korrekturformel, gemittelt über 3 EKGs).
- Stimmt der Verwendung von in Paraffin eingebettetem Archivgewebe zu und hat archiviertes Tumorgewebe zur Verfügung.
Ausschlusskriterien:
- Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), endokrine Therapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Chemotherapie während der letzten vier Wochen (sechs Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C) vor der Behandlung.
- Anhaltende toxische Manifestationen früherer Behandlungen. Ausnahmen hiervon sind Alopezie oder bestimmte Grad-1-Toxizitäten, die nach Meinung des Prüfarztes und des DDU den Patienten nicht ausschließen sollten.
Bekannte unbehandelte oder aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) (Progression oder Kortikosteroidbedarf zur symptomatischen Kontrolle). Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen:
- Es liegt eine auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS vor.
- Röntgenologischer Nachweis einer Besserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Beurteilung der Grunderkrankung für mindestens 28 Tage.
- Fähigkeit, schwanger zu werden (oder bereits schwanger oder stillend). Diejenigen Patientinnen, die vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, zwei medizinisch zugelassene Formen der Empfängnisverhütung (orale, injizierte oder implantierte hormonelle Empfängnisverhütung und Kondom, Intrauterinpessar und Kondom, Diaphragma mit spermizidem Gel) zu verwenden und Kondom) ab dem Zeitpunkt der Zustimmung, während der Studie und für sechs Monate danach gelten als förderfähig.
- Männliche Patienten mit Partnern im gebärfähigen Alter (es sei denn, sie stimmen zu, Maßnahmen zu ergreifen, um keine Kinder zu zeugen, indem sie während der Studie und für sechs Monate danach eine Form der medizinisch zugelassenen Empfängnisverhütung [Kondom plus Spermizid] verwenden). Männern mit schwangeren oder stillenden Partnern sollte geraten werden, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondom plus spermizides Gel) anzuwenden, um eine Exposition gegenüber dem Fötus oder Neugeborenen zu vermeiden.
- Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in die Studie, von der sich der Patient noch nicht erholt hat.
- Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen TVT/LE Warfarin erhalten, können auf LMWH umgestellt werden.
- Bekannte Geschichte des Gilbert-Syndroms.
- Akute oder chronische Pankreatitis.
- Aufgrund einer nicht-malignen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, besteht ein hohes medizinisches Risiko.
- Bekanntermaßen serologisch positiv für Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).
- Patienten, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken, oder bei denen die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt ist.
Begleitende Augenerkrankungen:
- Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, retinalen Venenverschlüssen (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrolliertem Diabetes
- Patient mit Netzhautpathologie in der Vorgeschichte oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologie, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen.
- Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche.
- Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA] – siehe Anhang 4), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung.
Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis starken CYP3A4- und starken CYP2C9-Inhibitoren ausgesetzt waren.
Hinweis: Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten.
- Ist ein Teilnehmer oder plant die Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, während er an dieser Phase-I-Studie mit VS-6766 in Kombination mit Defactinib teilnimmt. Die Teilnahme an einer Beobachtungsstudie wäre akzeptabel.
- Symptome von COVID-19 und/oder dokumentierte aktuelle COVID-19-Infektion (der Patient kann nach vollständiger Genesung und negativem COVID-19-Test erneut auf Eignung geprüft werden).
- Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes nicht zu einem guten Kandidaten für die klinische Studie machen würde.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Versorgungsforschung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Dosiseskalationsphase
Eskalierende Dosen von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) wurden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren evaluiert, um die empfohlene Phase-II-Dosis festzulegen. Die Dosiseskalation folgte einem 3+3-Design mit maximal vier Patientenkohorten. Dieser Arm ist nun fertig. |
VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung KRAS-mutierte NSCLC-Kohorte
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination aus VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit NSCLC mit KRAS-Mutation (20 Patienten) festgelegt. Dieser Arm ist nun fertig. |
VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosisexpansionsbiopsie-Kohorte
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit RAS-Mutation und biopsiefähiger Erkrankung (6 Patienten) festgelegt. . Dieser Arm ist nun fertig. |
VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung LGSOC-Kohorte
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit LGSOC (20 Patienten) entschieden.
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VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung CRC-Kohorte
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit CRC (10 Patienten) entschieden. Dieser Arm ist nun fertig. |
VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung KRAS G12V-mutierte NSCLC-Kohorte
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination aus VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit NSCLC mit KRAS-G12V-Mutation (10 Patienten) festgelegt.
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VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung Kohorte mit RAS/RAF-mutiertem Endometrioidkrebs
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit gynäkologischem Krebs mit RAS/RAF-Mutation des Endometrioid-Subtyps (Eierstockkrebs) festgelegt , Endometrium, Endometriose-bedingt) (10 Patienten).
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VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Experimental: Dosiserweiterung Bauchspeicheldrüsenkrebs
In der Dosiserweiterungsphase wird die empfohlene Phase-II-Dosis der Kombination von VS-6766 (RO5126766) und Defactinib (VS-6063) bewertet, wie in der Dosiseskalationsphase bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs (10 Patienten) entschieden.
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VS-6766 wird als 0,8 mg Hypromellose (HPMC)-Kapseln zur oralen Verabreichung geliefert. Die Kapselfüllung besteht aus VS-6766 und den Hilfsstoffen Mannit und Magnesiumstearat. VS-6766 wird zweimal wöchentlich (Montag und Donnerstag oder Dienstag und Freitag) für 3 Wochen verabreicht, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus, unter Fastenbedingungen (etwa 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Die Anfangsdosis, basierend auf der vorherigen Phase-I-Studie, beträgt 3,2 mg, oral verabreicht als einzelne Tagesdosis. Dies kann auf maximal 4 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
Defactinib ist als weiße bis cremefarbene ovale Tablette zur oralen Verabreichung formuliert und wird in einer Einzeldosisstärke von 200 mg in 120-ml-Flaschen (HDPE) geliefert. Zu den Bestandteilen der Formulierung gehören neben Defactinib mikrokristalline Zellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. Die Patienten erhalten Defactinib oral unmittelbar nach einer Mahlzeit zweimal täglich (ungefähr alle 12 Stunden) für 3 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause in jedem 4-Wochen-Zyklus. Die Anfangsdosis beträgt 200 mg. Dies kann auf maximal 400 mg eskaliert werden (gemäß den Regeln zur Dosiseskalation im Protokoll).
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Festlegung einer Dosis für die Phase-II-Bewertung aus der maximal tolerierten Dosis der Kombination von VS-6766 und Defactinib.
Zeitfenster: 12 Monate
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Bestimmung der maximalen Dosis, bei der nicht mehr als 1 von 6 Patienten mit der gleichen Dosisstufe eine arzneimittelbedingte Toxizität (DLT) wie im Protokoll angegeben erfährt.
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12 Monate
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Messen Sie unerwünschte Ereignisse gemäß CTCAE v4.0.
Zeitfenster: 6 Monate
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Bewertung des Sicherheits- und Toxizitätsprofils von VS-6766 und Defactinib.
Bestimmung der Kausalität und Einstufung des Schweregrads jedes unerwünschten Ereignisses gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 des National Cancer Institute (NCI).
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6 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von VS-6766 in Kombination mit Defactinib.
Zeitfenster: 12 Monate
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Bestimmung des PK-Parameters Cmax von VS-6766 und Defactinib bei gemeinsamer Gabe.
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12 Monate
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Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von VS-6766 in Kombination mit Defactinib.
Zeitfenster: 12 Monate
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Bestimmung der terminalen Halbwertszeit des PK-Parameters von VS-6766 und Defactinib bei gemeinsamer Gabe.
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12 Monate
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Charakterisierung des pharmakokinetischen Profils von VS-6766 in Kombination mit Defactinib.
Zeitfenster: 12 Monate
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Bestimmung der PK-Parameterfläche unter der Kurve von VS-6766 und Defactinib bei gemeinsamer Dosierung.
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12 Monate
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Zur Dokumentation einer möglichen Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten.
Zeitfenster: 24 Monate
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Bestimmung des Ansprechens auf die Krankheit anhand der RECIST-Kriterien Version 1.1 und Sammlung von Daten in Bezug auf das progressionsfreie Überleben.
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24 Monate
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Untersuchung des pharmakodynamischen Profils von VS-6766 allein und in Kombination mit Defactinib in Biopsien und PBMCs vor und nach der Behandlung.
Zeitfenster: 24 Monate
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Quantifizierung von Biomarkern wie p-MEK, p-ERK und p-FAK, E-Cadherin und Vimentin und Zählung von T-Zellpopulationen, die CD8, CD4 und CD25 exprimieren.
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24 Monate
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Bewertung mutmaßlicher prädiktiver Biomarker für Ansprechen und Resistenz auf die Kombination von VS-6766 und Defactinib.
Zeitfenster: 24 Monate
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Korrelation der Antitumoraktivität der Kombination von VS-6766 und Defactinib mit dem Nachweis mutmaßlicher prädiktiver Biomarker für Ansprechen und Resistenz in archivierten Tumoren und Plasma-DNA.
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24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Urogenitale Erkrankungen
- Genitalerkrankungen
- Erkrankungen des endokrinen Systems
- Urogenitale Neoplasmen
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen
- Weibliche Urogenitalerkrankungen und Schwangerschaftskomplikationen
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neoplasmen des Verdauungssystems
- Erkrankungen des Verdauungssystems
- Genitalerkrankungen, weiblich
- Neoplasmen der endokrinen Drüse
- Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Adenokarzinom
- Eierstockerkrankungen
- Adnexerkrankungen
- Genitale Neubildungen, weiblich
- Gonadenstörungen
- Karzinom
- Uterusneoplasmen
- Endometriale Neubildungen
- Eierstocktumoren
- Neoplasmen der Bauchspeicheldrüse
- Karzinom, Endometrioid
- Defactinib
- RO5126766
Andere Studien-ID-Nummern
- CCR4642
- 2017-001035-39 (EudraCT-Nummer)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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