Ensaio de Fase I de Defatcinib e VS-6766. (FRAME)
QUADRO: Um estudo de fase I da combinação de Defactinibe (VS-6063) (inibidor de FAK) e VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (um inibidor duplo de RAF/MEK) em pacientes com tumores sólidos avançados
Este é um estudo multicêntrico, iniciado pelo investigador, de escalonamento de dose, Fase I da combinação do inibidor FAK, Defactinibe (VS-6063) e o inibidor duplo RAF/MEK, VS-6766 (RO5126766) em pacientes com doença avançada tumores sólidos. VS-6766 (RO5126766) é o mesmo composto que CH5126766.
Existem duas partes neste estudo, a fase de aumento da dose e a fase de expansão da dose. Na fase de escalonamento de dose, coortes de 3 a 6 pacientes serão inscritas para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada da Fase II (RP2D). Isto será seguido por uma fase de expansão da dose para melhor caracterizar a segurança e tolerabilidade e para avaliar a atividade farmacodinâmica da combinação.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo de Fase I multicêntrico, iniciado pelo investigador, com escalonamento de dose da combinação do inibidor de FAK, Defactinibe, e o inibidor duplo de RAF/MEK, VS-6766 em pacientes com tumores sólidos avançados.
Existem duas partes neste estudo, a fase de aumento da dose e a fase de expansão da dose. Na fase de escalonamento de dose, grupos de 3 a 6 pacientes foram inscritos para determinar a dose máxima tolerada (MTD) e a dose recomendada de Fase II (RP2D). Até 24 pacientes com tumores sólidos foram tratados na fase de escalonamento de dose deste estudo.
A fase de escalonamento de dose está agora fechada para recrutamento.
Isso será seguido por uma fase de expansão da dose de 86 pacientes para caracterizar ainda mais a segurança e tolerabilidade e avaliar a atividade farmacodinâmica da combinação.
A fase de expansão da dose é composta por 7 coortes:
- 20 pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) mutante de KRAS;
- 7 pacientes com tumores sólidos (enriquecidos para aqueles com mutações RAS) dispostos a realizar biópsias em três momentos ao longo do estudo;
- 20 pacientes com câncer de ovário seroso de baixo grau (LGSOC);
- 10 pacientes com câncer colorretal (CCR);
- 10 pacientes com NSCLC mutante KRAS G12V;
- 10 pacientes com subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de câncer ginecológico (ovariano, endometrial, relacionado à endometriose) e
- 10 pacientes com câncer de pâncreas.
As seguintes coortes ainda estão abertas ao recrutamento:
- Pacientes com câncer de ovário seroso de baixo grau (LGSOC);
- Pacientes com NSCLC mutante KRAS G12V;
- Pacientes com subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de câncer ginecológico (ovariano, endometrial, relacionado à endometriose) e
- Pacientes com câncer de pâncreas.
Os pacientes tomarão os dois medicamentos experimentais (PIMs) da seguinte forma:
VS-6766 será administrado por via oral duas vezes por semana na segunda/quinta ou terça/sexta pelo menos uma hora antes ou duas horas após uma refeição. A dose inicial de VS-6766 será de 3,2 mg uma vez ao dia, duas vezes por semana e pode ser aumentada para um máximo de 4 mg uma vez ao dia, duas vezes por semana.
Defactinibe será administrado por via oral duas vezes ao dia imediatamente após uma refeição. A dose inicial de Defactinibe será de 200 mg duas vezes ao dia e pode ser aumentada para um máximo de 400 mg duas vezes ao dia.
A duração do ciclo é de 4 semanas (28 dias). A dosagem combinada (VS-6766 e Defactinibe) começará no Ciclo 1, Dia 1, por 3 semanas, seguida por uma semana sem nenhum dos medicamentos na semana 4 (ou seja, 3 semanas sim, 1 semana sem).
Para pacientes que aceitam biópsias opcionais, uma dose inicial de VS-6766 será administrada em um único dia em qualquer lugar entre os Dias -7 ao Dia -3 para facilitar a análise de biomarcadores farmacodinâmicos (PD). Portanto, para pacientes submetidos a biópsias, o primeiro ciclo será de 5 semanas e os ciclos subsequentes serão de 4 semanas.
Se este cronograma não for tolerado, cronogramas alternativos podem ser explorados após discussão pelo Comitê de Revisão de Segurança.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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London, Reino Unido, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Newcastle, Reino Unido, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
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Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Reino Unido, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Surrey
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Sutton, Surrey, Reino Unido, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Escalonamento de dose:
Tumores sólidos comprovados histologicamente ou citologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente enriquecedor para pacientes com tumores sólidos mutantes RAS.
Expansão da dose:
Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) avançado histologicamente ou citologicamente comprovado com uma mutação KRAS documentada, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente (20 pacientes).
OU Câncer de ovário seroso de baixo grau (LGSOC) avançado histologicamente ou citologicamente comprovado, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente (20 pacientes).
OU Câncer colorretal avançado (CRC) histologicamente ou citologicamente comprovado com uma mutação RAS documentada, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente (10 pacientes).
OU Tumores sólidos mutantes RAS comprovados histologicamente ou citologicamente, refratários ao tratamento convencional, ou para os quais não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente. O paciente deve ter doença passível de biópsia, estar disposto e consentir em fazer biópsias em três momentos (6 pacientes).
OU Câncer pancreático avançado comprovado histologicamente ou citologicamente ou câncer pancreático metastático, refratário ao tratamento convencional, ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente (10 pacientes).
OU Subtipo endometrióide de câncer ginecológico (ovariano, endometrial, relacionado à endometriose) com uma mutação RAS ou RAF documentada, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente (10 pacientes).
OU Câncer avançado de pulmão de células não pequenas (NSCLC) comprovado histologicamente ou citologicamente com uma mutação específica KRAS G12V documentada, refratário ao tratamento convencional ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusada pelo paciente (10 pacientes).
- Expectativa de vida prevista de pelo menos 12 semanas
- Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0 ou 1 (Apêndice 1)
Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.
Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) Alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST)
≤ 2,5 x LSN, a menos que aumentado devido a tumor, caso em que é permitido até 5 x LSN
Qualquer:
Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (valor não corrigido)
Ou:
Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
- Homens e mulheres com idade igual ou superior a 18 anos.
- Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento.
- Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
Escalonamento de dose: doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 ou doença avaliável. Todos os estudos de radiologia devem ser realizados no prazo de 28 dias antes do registro.
Expansão da dose: Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, todos os estudos radiológicos devem ser realizados até 28 dias antes do registro.
- Intervalo QT corrigido (QTc) < 470 ms (conforme calculado pela fórmula de correção de Fridericia, média de 3 ECGs).
- Concorda com o uso de tecido embebido em parafina de arquivo e tem tecido tumoral de arquivo disponível.
Critério de exclusão:
- Radioterapia (exceto por razões paliativas), terapia endócrina, terapia biológica, imunoterapia ou quimioterapia durante as quatro semanas anteriores (seis semanas para nitrosouréias, Mitomicina-C) antes do tratamento.
- Manifestações tóxicas contínuas de tratamentos anteriores. Exceções a isso são alopecia ou certas toxicidades de Grau 1, que na opinião do Investigador e do DDU não devem excluir o paciente.
Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas conhecidas (progredindo ou requerendo corticosteroides para controle sintomático). Pacientes com histórico de metástases do SNC tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:
- Doença avaliável ou mensurável fora do SNC está presente.
- Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a avaliação inicial da doença por pelo menos 28 dias.
- Capacidade de engravidar (ou já grávida ou lactante). No entanto, as pacientes do sexo feminino que têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição e concordam em usar duas formas de contracepção medicamente aprovadas (contracepção hormonal oral, injetável ou implantada e preservativo, têm um dispositivo intra-uterino e preservativo, diafragma com gel espermicida e preservativo) a partir do momento do consentimento, durante o teste e por seis meses depois são considerados elegíveis.
- Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar (a menos que concordem em tomar medidas para não gerar filhos usando uma forma de contracepção medicamente aprovada [preservativo mais espermicida] durante o estudo e por seis meses depois). Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem ser aconselhados a usar método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativo mais gel espermicida) para evitar a exposição do feto ou recém-nascido.
- Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular), ou pequena cirurgia dentro de 2 semanas da entrada no estudo e da qual o paciente ainda não se recuperou.
- Tratamento com varfarina. Pacientes em uso de varfarina para TVP/EP podem ser convertidos para HBPM.
- História conhecida da Síndrome de Gilbert.
- Pancreatite aguda ou crônica.
- Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa descontrolada.
- Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- Pacientes com incapacidade de engolir medicamentos orais ou absorção gastrointestinal prejudicada devido a gastrectomia ou doença inflamatória intestinal ativa.
Distúrbios oculares concomitantes:
- Pacientes com histórico de glaucoma, histórico de oclusão da veia retiniana (RVO), fatores predisponentes para RVO, incluindo hipertensão não controlada, diabetes não controlado
- Paciente com histórico de patologia retiniana ou evidência de patologia retiniana visível considerada fator de risco para RVO, pressão intraocular > 21mm Hg medida por tonometria ou outra patologia ocular significativa, como anormalidades anatômicas que aumentam o risco de RVO.
- Pacientes com histórico de erosão da córnea (instabilidade do epitélio da córnea), degeneração da córnea, ceratite ativa ou recorrente e outras formas de condições inflamatórias graves da superfície ocular.
- Insuficiência cardíaca congestiva concomitante, histórico prévio de doença cardíaca classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - consulte o Apêndice 4), infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmias instáveis, angina instável ou doença pulmonar obstrutiva grave.
Pacientes expostos a fortes inibidores de CYP3A4 e fortes CYP2C9 dentro de 7 dias antes da primeira dose.
N.B. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações.
- É um participante ou planeja participar de outro ensaio clínico intervencionista, enquanto participa deste estudo de Fase I de VS-6766 em combinação com Defactinibe. A participação em um estudo observacional seria aceitável.
- Sintomas de COVID-19 e/ou infecção atual documentada por COVID-19 (o paciente pode ser reavaliado quanto à elegibilidade após uma recuperação completa e teste negativo para COVID-19).
- Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Pesquisa de serviços de saúde
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fase de Escalonamento de Dose
Doses crescentes de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063) foram avaliadas em pacientes com tumores sólidos avançados para estabelecer a dose recomendada de fase II. O escalonamento da dose seguiu um desenho 3+3 com um máximo de quatro coortes de pacientes. Este braço agora está completo. |
VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte NSCLC mutante KRAS de expansão de dose
A fase de expansão de dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com NSCLC mutante KRAS (20 pacientes). Este braço agora está completo. |
VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte de biópsia de expansão de dose
A fase de expansão da dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com tumores sólidos mutantes RAS avançados com doença passível de biópsia (6 pacientes) . Este braço agora está completo. |
VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte LGSOC de Expansão de Dose
A fase de expansão de dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com LGSOC (20 pacientes).
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VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte CRC de Expansão de Dose
A fase de expansão da dose avaliará a dose recomendada da fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com CRC (10 pacientes). Este braço agora está completo. |
VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte NSCLC mutante KRAS G12V de expansão de dose
A fase de expansão de dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com NSCLC mutante KRAS G12V (10 pacientes).
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VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Coorte de câncer endometrioide mutante RAS/RAF de expansão de dose
A fase de expansão da dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com subtipo endometrioide mutante RAS/RAF de cânceres ginecológicos (ovário , endometrial, relacionado à endometriose) (10 pacientes).
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VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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Experimental: Câncer de pâncreas de expansão de dose
A fase de expansão de dose avaliará a dose recomendada de fase II da combinação de VS-6766 (RO5126766) e Defactinibe (VS-6063), conforme decidido na fase de escalonamento de dose em pacientes com câncer pancreático (10 pacientes).
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VS-6766 será fornecido como cápsulas de 0,8 mg de hipromelose (HPMC) para administração oral. O preenchimento da cápsula consiste em VS-6766 e os ingredientes inativos manitol e estearato de magnésio. O VS-6766 será administrado duas vezes por semana (segunda e quinta ou terça e sexta) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas, em jejum (aproximadamente 1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). A dose inicial, com base no estudo anterior da Fase I, será de 3,2 mg administrados por via oral em dose única diária. Isso pode ser aumentado para um máximo de 4 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
Defactinibe é formulado como um comprimido oval branco a esbranquiçado para administração oral e fornecido em dose única de 200 mg em frascos de 120 cc (HDPE). Além de Defactinibe, os componentes da formulação incluem celulose microcristalina, lactose monoidratada, glicolato de amido sódico e estearato de magnésio. Os pacientes receberão Defactinibe por via oral imediatamente após uma refeição duas vezes ao dia (aproximadamente a cada 12 horas) por 3 semanas, seguido de 1 semana de folga a cada ciclo de 4 semanas. A dose inicial será de 200 mg. Isso pode ser aumentado para um máximo de 400 mg (conforme as regras de aumento de dose no protocolo).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Estabelecer uma dose para avaliação da Fase II a partir da dose máxima tolerada da combinação de VS-6766 e Defactinibe.
Prazo: 12 meses
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Determinar a dose máxima na qual não mais do que 1 de 6 pacientes no mesmo nível de dose experimentam uma toxicidade relacionada ao medicamento (DLT), conforme especificado no protocolo.
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12 meses
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Medir eventos adversos de acordo com CTCAE v4.0.
Prazo: 6 meses
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Avaliar o perfil de segurança e toxicidade de VS-6766 e Defactinibe.
Determinar a causalidade e a classificação da gravidade de cada evento adverso pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 4.0.
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6 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Caracterizar o perfil farmacocinético de VS-6766 em combinação com Defactinibe.
Prazo: 12 meses
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Determinação do parâmetro PK Cmax de VS-6766 e Defactinib quando administrados em conjunto.
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12 meses
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Caracterizar o perfil farmacocinético de VS-6766 em combinação com Defactinibe.
Prazo: 12 meses
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Determinação da meia-vida terminal do parâmetro PK de VS-6766 e Defactinibe quando administrados juntos.
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12 meses
|
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Caracterizar o perfil farmacocinético de VS-6766 em combinação com Defactinibe.
Prazo: 12 meses
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Determinação da área do parâmetro PK sob a curva de VS-6766 e Defactinibe quando administrados juntos.
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12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para documentar qualquer possível atividade antitumoral em pacientes.
Prazo: 24 meses
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Determinação da resposta à doença pelos critérios RECIST versão 1.1 e coleta de dados relacionados à sobrevida livre de progressão.
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24 meses
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Estudar o perfil farmacodinâmico de VS-6766 sozinho e em combinação com Defactinibe em biópsias pré-tratamento e pós-tratamento e PBMCs.
Prazo: 24 meses
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Quantificação de biomarcadores como p-MEK, p-ERK e p-FAK, E-caderina e vimentina e enumeração de populações de células T que expressam CD8, CD4 e CD25.
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24 meses
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Avaliar biomarcadores preditivos putativos de resposta e resistência à combinação de VS-6766 e Defactinibe.
Prazo: 24 meses
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Correlação da atividade antitumoral da combinação de VS-6766 e Defactinibe com a detecção de biomarcadores preditivos putativos de resposta e resistência em tumores de arquivo e DNA plasmático.
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
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Mais Informações
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- Neoplasias uterinas
- Neoplasias endometriais
- Neoplasias ovarianas
- Neoplasias Pancreáticas
- Carcinoma, Endometrioide
- desfactinibe
- RO5126766
Outros números de identificação do estudo
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
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