Испытание фазы I дефациниба и VS-6766. (FRAME)
FRAME: Фаза I исследования комбинации Дефактиниба (VS-6063) (ингибитор FAK) и VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (двойной ингибитор RAF/MEK) у пациентов с прогрессирующими солидными опухолями
Это многоцентровое инициированное исследователем исследование I фазы с повышением дозы комбинации ингибитора FAK Дефактиниба (VS-6063) и двойного ингибитора RAF/MEK VS-6766 (RO5126766) у пациентов с распространенным солидные опухоли. VS-6766 (RO5126766) представляет собой то же соединение, что и CH5126766.
Это исследование состоит из двух частей: фазы повышения дозы и фазы увеличения дозы. На этапе повышения дозы будут зарегистрированы когорты от 3 до 6 пациентов для определения максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы фазы II (RP2D). За этим последует фаза увеличения дозы для дальнейшей характеристики безопасности и переносимости, а также для оценки фармакодинамической активности комбинации.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это многоцентровое, инициированное исследователем, исследование I фазы с повышением дозы комбинации ингибитора FAK, Defactinib, и двойного ингибитора RAF/MEK, VS-6766, у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях.
Это исследование состоит из двух частей: фазы повышения дозы и фазы увеличения дозы. На этапе повышения дозы были зарегистрированы когорты от 3 до 6 пациентов для определения максимально переносимой дозы (MTD) и рекомендуемой дозы фазы II (RP2D). До 24 пациентов с солидными опухолями получали лечение в фазе повышения дозы в этом исследовании.
Фаза увеличения дозы теперь закрыта для набора.
За этим последует фаза увеличения дозы для 86 пациентов, чтобы дополнительно охарактеризовать безопасность и переносимость, а также оценить фармакодинамическую активность комбинации.
Фаза расширения дозы состоит из 7 когорт:
- 20 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с мутацией KRAS;
- 7 пациентов с солидными опухолями (обогащены для пациентов с мутациями RAS), желающих пройти биопсию в трех временных точках на протяжении всего исследования;
- 20 пациенток с серозным раком яичников низкой степени злокачественности (LGSOC);
- 10 больных колоректальным раком (КРР);
- 10 пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12V;
- 10 пациенток с RAS/RAF мутантным эндометриоидным подтипом гинекологического рака (яичников, эндометрия, связанного с эндометриозом) и
- 10 больных раком поджелудочной железы.
Следующие когорты все еще открыты для набора:
- Пациенты с серозным раком яичников низкой степени злокачественности (LGSOC);
- Пациенты с НМРЛ с мутацией KRAS G12V;
- Пациентки с мутантным эндометриоидным подтипом RAS/RAF гинекологического рака (яичников, эндометрия, связанного с эндометриозом) и
- Больные раком поджелудочной железы.
Пациенты будут принимать два исследуемых лекарственных препарата (ИЛП) следующим образом:
VS-6766 будет вводиться перорально два раза в неделю в понедельник/четверг или вторник/пятницу по крайней мере за один час до или через два часа после еды. Начальная доза VS-6766 будет составлять 3,2 мг один раз в день два раза в неделю и может быть увеличена до максимальной дозы 4 мг один раз в день два раза в неделю.
Дефактиниб будет вводиться перорально два раза в день сразу после еды. Начальная доза Дефактиниба составляет 200 мг два раза в день и может быть увеличена до максимальной дозы 400 мг два раза в день.
Продолжительность цикла 4 недели (28 дней). Комбинированное дозирование (VS-6766 и Дефактиниб) начнется в 1-й день цикла в течение 3 недель, после чего следует одна неделя без какого-либо препарата на 4-й неделе (т. е. 3 недели приема, 1 неделя перерыва).
Пациентам, давшим согласие на необязательную биопсию, вводная доза VS-6766 будет вводиться в один день где-то между днями -7 и днями -3, чтобы облегчить анализ фармакодинамических (ФД) биомаркеров. Таким образом, для пациентов, подвергающихся биопсии, первый цикл будет длиться 5 недель, а последующие циклы будут состоять из 4 недель.
Если этот график неприемлем, могут быть изучены альтернативные графики после обсуждения Комитетом по анализу безопасности.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
London, Соединенное Королевство, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
Newcastle, Соединенное Королевство, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
-
Sutton, Соединенное Королевство, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Соединенное Королевство, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Соединенное Королевство, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Увеличение дозы:
Гистологически или цитологически подтвержденные солидные опухоли, рефрактерные к обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или от которой пациент отказывается, обогащая пациентов с солидными опухолями с мутацией RAS.
Расширение дозы:
Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с документально подтвержденной мутацией KRAS, рефрактерный к обычному лечению или для которого не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее (20 пациентов).
ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный серозный рак яичников низкой степени злокачественности (LGSOC), рефрактерный к обычному лечению, или для которого не существует традиционной терапии или пациентка отказывается от нее (20 пациентов).
ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный колоректальный рак (CRC) с документально подтвержденной мутацией RAS, рефрактерный к обычному лечению, или для которого не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее (10 пациентов).
ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденные мутантные солидные опухоли RAS, рефрактерные к обычному лечению, или для которых не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее. У пациента должно быть заболевание, поддающееся биопсии, он должен быть готов и дал согласие на биопсию в трех временных точках (6 пациентов).
ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный рак поджелудочной железы или метастатический рак поджелудочной железы, рефрактерный к традиционному лечению, или для которого не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее (10 пациентов).
ИЛИ Эндометроидный подтип гинекологического рака (яичников, эндометрия, связанного с эндометриозом) с документально подтвержденной мутацией RAS или RAF, рефрактерным к традиционному лечению или для которого не существует традиционной терапии или пациентка отказывается от нее (10 пациентов).
ИЛИ Гистологически или цитологически подтвержденный распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с документально подтвержденной специфической мутацией KRAS G12V, рефрактерный к обычному лечению или для которого не существует традиционной терапии или пациент отказывается от нее (10 пациентов).
- Прогнозируемая продолжительность жизни не менее 12 недель
- Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (Приложение 1)
Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.
Гемоглобин (Hb) ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартат аминотрансфераза (АСТ)
≤ 2,5 х (ВГН), если не повышено из-за опухоли, в этом случае допустимо до 5 х ВГН
Или:
Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение)
Или:
Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
- Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше.
- Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением.
- Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
Повышение дозы: измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1 или оцениваемое заболевание. Все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации.
Расширение дозы: Измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1, все радиологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней до регистрации.
- Скорректированный интервал QT (QTc) <470 мс (рассчитано по формуле коррекции Фридериции, усреднено по 3 ЭКГ).
- Согласен на использование архивной ткани, залитой парафином, и имеет в наличии архивную ткань опухоли.
Критерий исключения:
- Лучевая терапия (за исключением паллиативных причин), эндокринная терапия, биологическая терапия, иммунотерапия или химиотерапия в течение предшествующих четырех недель (шесть недель для нитрозомочевины, митомицина-С) перед лечением.
- Продолжающиеся токсические проявления предыдущего лечения. Исключениями являются алопеция или некоторые виды токсичности 1 степени, которые, по мнению исследователя и DDU, не должны исключать пациента.
Известные нелеченные или активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) (прогрессирующие или требующие кортикостероидов для симптоматического контроля). Пациенты с метастазами в ЦНС в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:
- Присутствует поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС.
- Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и исходной оценкой заболевания в течение как минимум 28 дней.
- Возможность забеременеть (или уже беременна, или кормит грудью). Тем не менее, те пациентки, которые имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование и соглашаются использовать две одобренные с медицинской точки зрения формы контрацепции (оральные, инъекционные или имплантированные гормональные контрацептивы и презерватив, внутриматочную спираль и презерватив, диафрагму со спермицидным гелем и презерватив) с момента согласия, во время судебного разбирательства и в течение шести месяцев после него считаются правомочными.
- Пациенты мужского пола с партнершами, способными к деторождению (если только они не согласятся принять меры, чтобы не стать отцом детей, используя одну из форм одобренной с медицинской точки зрения контрацепции [презерватив плюс спермицид] во время исследования и в течение шести месяцев после него). Мужчинам, имеющим беременных или кормящих партнеров, следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив со спермицидным гелем) для предотвращения контакта с плодом или новорожденным.
- Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа) или малое хирургическое вмешательство в течение 2 недель после включения в исследование, после которого пациент еще не оправился.
- Лечение варфарином. Пациенты, получающие варфарин по поводу ТГВ/ТЭЛА, могут быть переведены на НМГ.
- Известная история синдрома Жильбера.
- Острый или хронический панкреатит.
- С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию.
- Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
- Пациенты с неспособностью глотать пероральные препараты или с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника.
Сопутствующие глазные заболевания:
- Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающими факторами к ОВС, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый диабет
- Пациент с историей патологии сетчатки или признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. при тонометрическом измерении или другая значительная глазная патология, такая как анатомические аномалии, повышающие риск ОВС.
- Пациенты с эрозией роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза в анамнезе.
- Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, наличие в анамнезе заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] - см. Приложение 4), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких.
Пациенты, подвергшиеся воздействию сильных ингибиторов CYP3A4 и сильных ингибиторов CYP2C9 в течение 7 дней до первой дозы.
Н.Б. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию.
- Является участником или планирует участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании, одновременно принимая участие в этом исследовании фазы I VS-6766 в комбинации с Дефактинибом. Участие в обсервационном испытании было бы приемлемым.
- Симптомы COVID-19 и/или документально подтвержденная текущая инфекция COVID-19 (пациент может пройти повторную оценку соответствия требованиям после полного выздоровления и отрицательного результата теста на COVID-19).
- Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Исследования в области здравоохранения
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Фаза повышения дозы
Возрастающие дозы VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063) оценивали у пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях для установления рекомендуемой дозы фазы II. Повышение дозы осуществлялось по схеме 3+3 с максимальным числом когорт четырех пациентов. Теперь эта рука готова. |
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта NSCLC с мутацией KRAS
На этапе повышения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было принято на этапе повышения дозы у пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS (20 пациентов). Теперь эта рука готова. |
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта биопсии с увеличением дозы
На этапе увеличения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было определено на этапе повышения дозы у пациентов с солидными опухолями с прогрессирующей мутацией RAS и биопсийным заболеванием (6 пациентов). . Теперь эта рука готова. |
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы когорта LGSOC
На этапе увеличения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было принято на этапе повышения дозы у пациентов с LGSOC (20 пациентов).
|
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Когорта CRC с увеличением дозы
На этапе повышения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было принято на этапе повышения дозы у пациентов с CRC (10 пациентов). Теперь эта рука готова. |
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы KRAS G12V мутантный когорта НМРЛ
На этапе увеличения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было определено на этапе повышения дозы у пациентов с НМРЛ с мутацией KRAS G12V (10 пациентов).
|
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы RAS/RAF мутантный эндометриоидный рак когорта
В фазе повышения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было принято в фазе повышения дозы у пациентов с RAS/RAF мутантным эндометриоидным подтипом гинекологического рака (яичников , эндометриальные, связанные с эндометриозом) (10 пациенток).
|
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Увеличение дозы при раке поджелудочной железы
На этапе повышения дозы будет оцениваться рекомендуемая доза фазы II комбинации VS-6766 (RO5126766) и Дефактиниба (VS-6063), как было принято на этапе повышения дозы у пациентов с раком поджелудочной железы (10 пациентов).
|
VS-6766 будет поставляться в виде капсул из гипромеллозы (HPMC) по 0,8 мг для перорального приема. Наполнение капсулы состоит из VS-6766 и неактивных ингредиентов маннита и стеарата магния. VS-6766 будет вводиться два раза в неделю (понедельник и четверг или вторник и пятница) по расписанию в течение 3 недель, после чего следует 1 неделя перерыва в каждом 4-недельном цикле в условиях голодания (примерно за 1 час до или через 2 часа после еды). Начальная доза, основанная на предыдущем исследовании фазы I, будет составлять 3,2 мг перорально в виде однократной суточной дозы. Это может быть повышено до максимальной дозы 4 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
Дефактиниб выпускается в виде овальных таблеток от белого до почти белого цвета для приема внутрь и поставляется в виде разовой дозы 200 мг во флаконах объемом 120 мл (ПЭВП). Помимо Дефактиниба, компоненты препарата включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, гликолят крахмала натрия и стеарат магния. Пациенты будут получать Дефактиниб перорально сразу после еды два раза в день (примерно каждые 12 часов) в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю в каждом 4-недельном цикле. Начальная доза составит 200 мг. Это может быть повышено до максимальной дозы 400 мг (согласно правилам повышения дозы в протоколе).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Установить дозу для оценки фазы II исходя из максимально переносимой дозы комбинации VS-6766 и Дефактиниба.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Определить максимальную дозу, при которой не более чем у 1 из 6 пациентов при одинаковом уровне дозы возникает лекарственная токсичность (DLT), как указано в протоколе.
|
12 месяцев
|
|
Измеряйте нежелательные явления в соответствии с CTCAE v4.0.
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Оценить профиль безопасности и токсичности VS-6766 и Дефактиниба.
Чтобы определить причинно-следственную связь и классифицировать серьезность каждого нежелательного явления в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.0 Национального института рака (NCI).
|
6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Охарактеризовать фармакокинетический профиль VS-6766 в комбинации с Дефактинибом.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Определение фармакокинетического параметра Cmax VS-6766 и Дефактиниба при совместном дозировании.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать фармакокинетический профиль VS-6766 в комбинации с Дефактинибом.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Определение конечного периода полувыведения фармакокинетического параметра VS-6766 и Дефактиниба при совместном дозировании.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать фармакокинетический профиль VS-6766 в комбинации с Дефактинибом.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Определение площади параметра PK под кривой VS-6766 и Defactinib при совместном дозировании.
|
12 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Документировать любую возможную противоопухолевую активность у пациентов.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Определение ответа на заболевание по критериям RECIST версии 1.1 и сбор данных, связанных с выживаемостью без прогрессирования.
|
24 месяца
|
|
Изучить фармакодинамический профиль VS-6766 в отдельности и в комбинации с Дефактинибом в биопсиях до лечения и после лечения и PBMC.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Количественное определение биомаркеров, таких как p-MEK, p-ERK и p-FAK, E-кадгерин и виментин, и подсчет популяций Т-клеток, экспрессирующих CD8, CD4 и CD25.
|
24 месяца
|
|
Оценить предполагаемые прогностические биомаркеры ответа и устойчивости к комбинации VS-6766 и Дефактиниба.
Временное ограничение: 24 месяца
|
Корреляция противоопухолевой активности комбинации VS-6766 и Дефактиниба с обнаружением предполагаемых прогностических биомаркеров ответа и резистентности в архивных опухолях и ДНК плазмы.
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Урогенитальные заболевания
- Генитальные заболевания
- Заболевания эндокринной системы
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Женские урогенитальные заболевания
- Женские мочеполовые заболевания и осложнения беременности
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования пищеварительной системы
- Заболевания пищеварительной системы
- Заболевания половых органов, Женский
- Новообразования эндокринных желез
- Заболевания поджелудочной железы
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Аденокарцинома
- Заболевания яичников
- Заболевания придатков
- Генитальные Новообразования, Женщины
- Заболевания гонад
- Карцинома
- Новообразования матки
- Новообразования эндометрия
- Новообразования яичников
- Новообразования поджелудочной железы
- Рак, Эндометриоидный
- детефиниб
- РО5126766
Другие идентификационные номера исследования
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .