Prova di fase I di Defattinib e VS-6766. (FRAME)
FRAME: uno studio di fase I della combinazione di Defactinib (VS-6063) (inibitore FAK) e VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (un doppio inibitore RAF/MEK) in pazienti con tumori solidi avanzati
Si tratta di uno studio di Fase I multicentrico, avviato dallo sperimentatore, con aumento della dose, della combinazione dell'inibitore FAK, Defactinib (VS-6063) e del doppio inibitore RAF/MEK, VS-6766 (RO5126766) in pazienti con malattia avanzata tumori solidi. VS-6766 (RO5126766) è lo stesso composto di CH5126766.
Ci sono due parti in questo studio, la fase di aumento della dose e la fase di espansione della dose. Nella fase di aumento della dose, verranno arruolate coorti da 3 a 6 pazienti per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di Fase II (RP2D). Questa sarà seguita da una fase di espansione della dose per caratterizzare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità e per valutare l'attività farmacodinamica della combinazione.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Si tratta di uno studio di fase I multicentrico, avviato dallo sperimentatore, con aumento della dose, della combinazione dell'inibitore FAK, Defactinib, e del doppio inibitore RAF/MEK, VS-6766 in pazienti con tumori solidi avanzati.
Ci sono due parti in questo studio, la fase di aumento della dose e la fase di espansione della dose. Nella fase di aumento della dose, sono state arruolate coorti da 3 a 6 pazienti per determinare la dose massima tollerata (MTD) e la dose raccomandata di Fase II (RP2D). Fino a 24 pazienti con tumori solidi sono stati trattati nella fase di aumento della dose di questo studio.
La fase di escalation della dose è ora chiusa al reclutamento.
Questa sarà seguita da una fase di espansione della dose di 86 pazienti per caratterizzare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità e per valutare l'attività farmacodinamica della combinazione.
La fase di espansione della dose è composta da 7 coorti:
- 20 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule mutante KRAS (NSCLC);
- 7 pazienti con tumori solidi (arricchiti per quelli con mutazioni RAS) disposti a sottoporsi a biopsie in tre punti temporali durante lo studio;
- 20 pazienti con carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC);
- 10 pazienti con carcinoma colorettale (CRC);
- 10 pazienti con NSCLC mutante KRAS G12V;
- 10 pazienti con sottotipo endometrioide mutante RAS/RAF di tumori ginecologici (ovarico, endometriale, correlato all'endometriosi) e
- 10 pazienti con cancro al pancreas.
Sono ancora aperte al reclutamento le seguenti coorti:
- Pazienti con carcinoma ovarico sieroso di basso grado (LGSOC);
- Pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12V;
- Pazienti con sottotipo endometrioide mutante RAS/RAF di tumori ginecologici (ovarico, endometriale, correlato all'endometriosi) e
- Pazienti con cancro al pancreas.
I pazienti assumeranno i due medicinali sperimentali (IMP) come segue:
VS-6766 verrà somministrato per via orale due volte a settimana il lunedì/giovedì o il martedì/venerdì almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto. La dose iniziale di VS-6766 sarà di 3,2 mg una volta al giorno, due volte a settimana e può essere aumentata fino a un massimo di 4 mg una volta al giorno, due volte a settimana.
Defactinib verrà somministrato per via orale due volte al giorno immediatamente dopo un pasto. La dose iniziale di Defactinib sarà di 200 mg due volte al giorno e può essere aumentata fino a un massimo di 400 mg due volte al giorno.
La durata di un ciclo è di 4 settimane (28 giorni). La somministrazione combinata (VS-6766 e Defactinib) inizierà il giorno 1 del ciclo 1 per 3 settimane, seguita da una settimana senza alcun farmaco nella settimana 4 (ovvero 3 settimane sì, 1 settimana no).
Per i pazienti che acconsentono a biopsie facoltative, verrà somministrata una dose di run-in di VS-6766 in un solo giorno in qualsiasi punto tra i giorni -7 e il giorno -3 per facilitare l'analisi dei biomarcatori farmacodinamici (PD). Pertanto, per i pazienti sottoposti a biopsie il primo ciclo durerà 5 settimane e i cicli successivi saranno di 4 settimane.
Se questo programma non è tollerato, possono essere esplorati programmi alternativi dopo la discussione da parte del comitato di revisione della sicurezza.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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London, Regno Unito, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Newcastle, Regno Unito, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
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Sutton, Regno Unito, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Regno Unito, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Surrey
-
Sutton, Surrey, Regno Unito, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Aumento della dose:
Tumori solidi istologicamente o citologicamente provati, refrattari al trattamento convenzionale, o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente arricchendo per i pazienti con tumori solidi mutanti RAS.
Espansione della dose:
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato istologicamente o citologicamente provato con una mutazione KRAS documentata, refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente (20 pazienti).
O Carcinoma ovarico sieroso avanzato di basso grado (LGSOC) istologicamente o citologicamente provato, refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dalla paziente (20 pazienti).
O Carcinoma colorettale avanzato (CRC) istologicamente o citologicamente provato con una mutazione RAS documentata, refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente (10 pazienti).
OPPURE Tumori solidi con mutazione RAS istologicamente o citologicamente provati, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente. Il paziente deve avere una malattia biopsiabile, essere disposto e ha acconsentito a sottoporsi a biopsie in tre punti temporali (6 pazienti).
O Carcinoma pancreatico avanzato istologicamente o citologicamente provato o carcinoma pancreatico metastatico, refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste una terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente (10 pazienti).
OPPURE Sottotipo endometroide di tumori ginecologici (ovarico, endometriale, correlato all'endometriosi) con una mutazione RAS o RAF documentata, refrattari al trattamento convenzionale o per i quali non esiste alcuna terapia convenzionale o viene rifiutata dal paziente (10 pazienti).
O Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato istologicamente o citologicamente provato con una specifica mutazione KRAS G12V documentata, refrattario al trattamento convenzionale o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o è stata rifiutata dal paziente (10 pazienti).
- Aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane
- Performance status dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) pari a 0 o 1 (Appendice 1)
Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.
Emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST)
≤ 2,5 x (ULN) a meno che non sia aumentato a causa di un tumore, nel qual caso è consentito fino a 5 x ULN
O:
Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min (valore non corretto)
O:
Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
- Uomini e donne di età pari o superiore a 18 anni.
- Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up.
- Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
Aumento della dose: malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o malattia valutabile. Tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione.
Espansione della dose: malattia misurabile secondo RECIST 1.1, tutti gli studi radiologici devono essere eseguiti entro 28 giorni prima della registrazione.
- Intervallo QT corretto (QTc) < 470 ms (come calcolato dalla formula di correzione Fridericia, media su 3 ECG).
- Accetta l'uso di tessuto d'archivio incluso in paraffina e dispone di tessuto tumorale d'archivio.
Criteri di esclusione:
- Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), terapia endocrina, terapia biologica, immunoterapia o chemioterapia durante le quattro settimane precedenti (sei settimane per nitrosouree, mitomicina-C) prima del trattamento.
- Manifestazioni tossiche in corso di trattamenti precedenti. Fanno eccezione l'alopecia o alcune tossicità di grado 1, che secondo l'opinione dello sperimentatore e del DDU non dovrebbero escludere il paziente.
Metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o attive (in progressione o che richiedono corticosteroidi per il controllo sintomatico). I pazienti con una storia di metastasi del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:
- È presente una malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC.
- Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la valutazione basale della malattia per almeno 28 giorni.
- Capacità di rimanere incinta (o già incinta o in allattamento). Tuttavia, quelle pazienti di sesso femminile che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo prima dell'arruolamento e accettano di utilizzare due forme di contraccezione approvate dal medico (contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata e preservativo, hanno un dispositivo intrauterino e preservativo, diaframma con gel spermicida e preservativo) dal momento del consenso, durante il processo e per i sei mesi successivi sono considerati ammissibili.
- Pazienti di sesso maschile con partner in età fertile (a meno che non accettino di adottare misure per non procreare utilizzando una forma di contraccezione approvata dal medico [preservativo più spermicida] durante lo studio e per i sei mesi successivi). Gli uomini con partner in gravidanza o in allattamento devono essere avvisati di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (ad esempio, preservativo più gel spermicida) per prevenire l'esposizione al feto o al neonato.
- Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'ingresso nello studio e da cui il paziente non si è ancora ripreso.
- Trattamento con warfarin. I pazienti in warfarin per TVP/EP possono essere convertiti in LMWH.
- Storia nota della sindrome di Gilbert.
- Pancreatite acuta o cronica.
- Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata.
- Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
- Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva.
Patologie oculari concomitanti:
- Pazienti con anamnesi di glaucoma, anamnesi di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato
- Paziente con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO.
- Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare.
- Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - fare riferimento all'Appendice 4), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva.
Pazienti esposti a potenti inibitori del CYP3A4 e del CYP2C9 nei 7 giorni precedenti la prima dose.
N.B. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni.
- È un partecipante o prevede di partecipare a un altro studio clinico interventistico, mentre prende parte a questo studio di fase I di VS-6766 in combinazione con Defactinib. La partecipazione a uno studio osservazionale sarebbe accettabile.
- Sintomi di COVID-19 e/o infezione da COVID-19 in corso documentata (il paziente può essere rivalutato per l'idoneità dopo un completo recupero e un test COVID-19 negativo).
- Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Ricerca sui servizi sanitari
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Fase di escalation della dose
Dosi crescenti di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063) sono state valutate in pazienti con tumori solidi avanzati per stabilire la dose raccomandata di fase II. L'escalation della dose ha seguito un disegno 3+3 con un massimo di quattro coorti di pazienti. Questo braccio è ora completo. |
VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Espansione della dose KRAS mutante Coorte NSCLC
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di aumento della dose nei pazienti con NSCLC mutante KRAS (20 pazienti). Questo braccio è ora completo. |
VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte di biopsia di espansione della dose
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di escalation della dose nei pazienti con tumori solidi mutanti RAS avanzati con malattia biopsiabile (6 pazienti) . Questo braccio è ora completo. |
VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte LGSOC di espansione della dose
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di aumento della dose nei pazienti con LGSOC (20 pazienti).
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VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte di espansione della dose CRC
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di aumento della dose nei pazienti con CRC (10 pazienti). Questo braccio è ora completo. |
VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Espansione della dose Coorte di NSCLC mutante KRAS G12V
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di escalation della dose nei pazienti con NSCLC con mutazione KRAS G12V (10 pazienti).
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VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Coorte di carcinoma endometrioide mutante RAS/RAF con espansione della dose
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di escalation della dose in pazienti con sottotipo endometrioide mutante RAS/RAF di tumori ginecologici (ovarico , endometriale, correlata all'endometriosi) (10 pazienti).
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VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Sperimentale: Espansione della dose cancro al pancreas
La fase di espansione della dose valuterà la dose raccomandata di fase II della combinazione di VS-6766 (RO5126766) e Defactinib (VS-6063), come deciso nella fase di aumento della dose nei pazienti con carcinoma pancreatico (10 pazienti).
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VS-6766 sarà fornito in capsule da 0,8 mg di ipromellosa (HPMC) per somministrazione orale. Il riempimento della capsula è costituito da VS-6766 e dagli ingredienti inattivi mannitolo e magnesio stearato. VS-6766 verrà somministrato due volte alla settimana (lunedì e giovedì o martedì e venerdì) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane, in condizioni di digiuno (circa 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). La dose iniziale, basata sul precedente studio di fase I, sarà di 3,2 mg somministrati per via orale come singola dose giornaliera. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 4 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
Defactinib è formulato come compressa ovale da bianca a biancastra per somministrazione orale e fornito in dose unitaria singola di 200 mg in flaconi da 120 cc (HDPE). Oltre a Defactinib, i componenti della formulazione includono cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, sodio amido glicolato e magnesio stearato. I pazienti riceveranno Defactinib per via orale immediatamente dopo un pasto due volte al giorno (circa ogni 12 ore) per 3 settimane seguite da 1 settimana di riposo in ogni ciclo di 4 settimane. La dose iniziale sarà di 200 mg. Questo può essere aumentato fino a un massimo di 400 mg (secondo le regole di aumento della dose nel protocollo).
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Stabilire una dose per la valutazione di Fase II dalla dose massima tollerata della combinazione di VS-6766 e Defactinib.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Determinare la dose massima alla quale non più di 1 paziente su 6 allo stesso livello di dose sperimenta una tossicità correlata al farmaco (DLT) come specificato nel protocollo.
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12 mesi
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Misurare gli eventi avversi secondo CTCAE v4.0.
Lasso di tempo: 6 mesi
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Valutare il profilo di sicurezza e tossicità di VS-6766 e Defactinib.
Determinare la causalità e la classificazione della gravità di ciascun evento avverso in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) versione 4.0.
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6 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Per caratterizzare il profilo farmacocinetico di VS-6766 in combinazione con Defactinib.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Determinazione del parametro PK Cmax di VS-6766 e Defactinib quando dosati insieme.
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12 mesi
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Per caratterizzare il profilo farmacocinetico di VS-6766 in combinazione con Defactinib.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Determinazione dell'emivita terminale del parametro PK di VS-6766 e Defactinib quando dosati insieme.
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12 mesi
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Per caratterizzare il profilo farmacocinetico di VS-6766 in combinazione con Defactinib.
Lasso di tempo: 12 mesi
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Determinazione dell'area del parametro PK sotto la curva di VS-6766 e Defactinib quando dosati insieme.
|
12 mesi
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Per documentare qualsiasi possibile attività antitumorale nei pazienti.
Lasso di tempo: 24 mesi
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Determinazione della risposta alla malattia secondo i criteri RECIST versione 1.1 e raccolta di dati relativi alla sopravvivenza libera da progressione.
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24 mesi
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Studiare il profilo farmacodinamico di VS-6766 da solo e in combinazione con Defactinib in biopsie e PBMC pre-trattamento e post-trattamento.
Lasso di tempo: 24 mesi
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Quantificazione di biomarcatori come p-MEK, p-ERK e p-FAK, E-caderina e vimentina ed enumerazione delle popolazioni di cellule T che esprimono CD8, CD4 e CD25.
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24 mesi
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Valutare i presunti biomarcatori predittivi di risposta e resistenza alla combinazione di VS-6766 e Defactinib.
Lasso di tempo: 24 mesi
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Correlazione dell'attività antitumorale della combinazione di VS-6766 e Defactinib con il rilevamento di putativi biomarcatori predittivi di risposta e resistenza nei tumori archivistici e nel DNA plasmatico.
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24 mesi
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
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Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Malattie genitali
- Malattie del sistema endocrino
- Neoplasie urogenitali
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie dell'apparato digerente
- Malattie dell'apparato digerente
- Malattie genitali, femmina
- Neoplasie delle ghiandole endocrine
- Malattie pancreatiche
- Neoplasie, ghiandolari ed epiteliali
- Adenocarcinoma
- Malattie ovariche
- Malattie annessiali
- Neoplasie genitali, femmina
- Disturbi gonadici
- Carcinoma
- Neoplasie uterine
- Neoplasie endometriali
- Neoplasie ovariche
- Neoplasie pancreatiche
- Carcinoma, endometrioide
- defactinib
- RO5126766
Altri numeri di identificazione dello studio
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Numero EudraCT)
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