Defatcinibin ja VS-6766:n vaiheen I koe. (FRAME)
FRAME: Vaiheen I koe defactinibin (VS-6063) (FAK-estäjä) ja VS-6766:n (RO5126766) (CH5126776) (kaksois-RAF/MEK-inhibiittori) yhdistelmästä potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia
Tämä on monikeskus, tutkijan aloitteesta, annoksen nosto, vaiheen I tutkimus FAK-estäjän defactinibin (VS-6063) ja kaksois-RAF/MEK-estäjän VS-6766 (RO5126766) yhdistelmästä potilailla, joilla on pitkälle edennyt. kiinteät kasvaimet. VS-6766 (RO5126766) on sama yhdiste kuin CH5126766.
Tässä tutkimuksessa on kaksi osaa, annoksen korotusvaihe ja annoksen laajennusvaihe. Annoksen korotusvaiheessa otetaan mukaan 3–6 potilaan kohortteja määrittämään suurin siedetty annos (MTD) ja suositeltu vaiheen II annos (RP2D). Tätä seuraa annoksen laajennusvaihe turvallisuuden ja siedettävyyden edelleen karakterisoimiseksi ja yhdistelmän farmakodynaamisen aktiivisuuden arvioimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä on monikeskus, tutkijan aloitteesta, annoksen nostovaiheen I tutkimus FAK-estäjän defactinibin ja kaksois-RAF/MEK-estäjän VS-6766 yhdistelmästä potilailla, joilla on edennyt kiinteä kasvain.
Tässä tutkimuksessa on kaksi osaa, annoksen korotusvaihe ja annoksen laajennusvaihe. Annoksen korotusvaiheessa otettiin mukaan 3–6 potilaan ryhmät määrittämään suurin siedetty annos (MTD) ja suositeltu vaiheen II annos (RP2D). Jopa 24 potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia, hoidettiin tämän tutkimuksen annoksen korotusvaiheessa.
Annoksen korotusvaihe on nyt suljettu rekrytoinnilta.
Tätä seuraa 86 potilaan annoksen laajennusvaihe turvallisuuden ja siedettävyyden lisäämiseksi ja yhdistelmän farmakodynaamisen aktiivisuuden arvioimiseksi.
Annoksen laajennusvaihe koostuu 7 kohortista:
- 20 potilasta, joilla on KRAS-mutantti ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC);
- 7 potilasta, joilla oli kiinteitä kasvaimia (rikastettu niille, joilla on RAS-mutaatioita), jotka olivat valmiita ottamaan koepalat kolmena ajankohtana koko tutkimuksen ajan;
- 20 potilasta, joilla on matala-asteinen seroosi munasarjasyöpä (LGSOC);
- 10 kolorektaalisyöpää (CRC) sairastavaa potilasta;
- 10 potilasta, joilla oli KRAS G12V-mutantti NSCLC;
- 10 potilasta, joilla on gynekologisten syöpien RAS/RAF-mutantti endometrioidialatyyppi (munasarja-, kohdun limakalvon, endometrioosiin liittyvä) ja
- 10 haimasyöpäpotilasta.
Seuraavat kohortit ovat edelleen avoimia rekrytointia varten:
- Potilaat, joilla on matala-asteinen seroosi munasarjasyöpä (LGSOC);
- Potilaat, joilla on KRAS G12V-mutantti NSCLC;
- Potilaat, joilla on gynekologisten syöpien RAS/RAF-mutantti endometrioidialatyyppi (munasarja-, kohdun limakalvon, endometrioosiin liittyvä) ja
- Potilaat, joilla on haimasyöpä.
Potilaat ottavat kaksi tutkimuslääkettä seuraavasti:
VS-6766 annetaan suun kautta kahdesti viikossa maanantaina/torstaina tai tiistaina/perjantaina vähintään tuntia ennen ateriaa tai kaksi tuntia aterian jälkeen. VS-6766:n aloitusannos on 3,2 mg kerran päivässä kahdesti viikossa, ja se voidaan nostaa enintään 4 mg:aan kerran päivässä kahdesti viikossa.
Defactinibi annetaan suun kautta kahdesti päivässä heti aterian jälkeen. Defactinibin aloitusannos on 200 mg kahdesti vuorokaudessa, ja se voidaan nostaa enintään 400 mg:aan kahdesti vuorokaudessa.
Jakson pituus on 4 viikkoa (28 päivää). Yhdistelmäannostelu (VS-6766 ja defactinib) aloitetaan syklillä 1 päivänä 1 3 viikon ajan, minkä jälkeen viikon 4 ilman kumpaakaan lääkettä (eli 3 viikkoa käytössä, 1 viikko tauolla).
Potilaille, jotka suostuvat valinnaisiin biopsioihin, VS-6766:n aloitusannos annetaan yhtenä päivänä missä tahansa päivien -7 ja -3 välillä farmakodynaamisen (PD) biomarkkerianalyysin helpottamiseksi. Siksi potilailla, joille tehdään biopsiat, ensimmäinen sykli on 5 viikkoa pitkä ja seuraavat syklit koostuvat neljästä viikosta.
Jos tätä aikataulua ei suvaita, vaihtoehtoisia aikatauluja voidaan tutkia turvallisuusarviointikomitean keskustelun jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
Newcastle, Yhdistynyt kuningaskunta, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
-
Sutton, Yhdistynyt kuningaskunta, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
-
-
Greater Manchester
-
Manchester, Greater Manchester, Yhdistynyt kuningaskunta, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
-
-
Surrey
-
Sutton, Surrey, Yhdistynyt kuningaskunta, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Annoksen nostaminen:
Histologisesti tai sytologisesti todistetut kiinteät kasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas hylkää sen rikastuttamalla potilaita, joilla on RAS-mutantteja kiinteitä kasvaimia.
Annoksen laajennus:
Histologisesti tai sytologisesti todistettu pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on dokumentoitu KRAS-mutaatio, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä (20 potilasta).
TAI Histologisesti tai sytologisesti todistettu pitkälle edennyt matala-asteinen seroosinen munasarjasyöpä (LGSOC), joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy (20 potilasta).
TAI Histologisesti tai sytologisesti todistettu pitkälle edennyt kolorektaalisyöpä (CRC), jossa on dokumentoitu RAS-mutaatio, joka on vastustuskykyinen tavanomaiselle hoidolle tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy (10 potilasta).
TAI Histologisesti tai sytologisesti todistetut kiinteät RAS-mutanttikasvaimet, jotka eivät kestä tavanomaista hoitoa tai joille ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä. Potilaalla on oltava biopsiasta otettavissa oleva sairaus, hänen on oltava valmis ja suostunut ottamaan biopsiat kolmessa vaiheessa (6 potilasta).
TAI Histologisesti tai sytologisesti todistettu pitkälle edennyt haimasyöpä tai metastaattinen haimasyöpä, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy (10 potilasta).
TAI Gynekologisten syöpien (munasarja-, kohdun limakalvon, endometrioosiin liittyvä) endometroid-alatyyppi, jossa on dokumentoitu RAS- tai RAF-mutaatio, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy siitä (10 potilasta).
TAI Histologisesti tai sytologisesti todistettu pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on dokumentoitu KRAS G12V -spesifinen mutaatio, joka ei kestä tavanomaista hoitoa tai jolle ei ole olemassa tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy (10 potilasta).
- Arvioitu elinajanodote vähintään 12 viikkoa
- Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskyvyn tila 0 tai 1 (Liite 1)
Hematologiset ja biokemialliset indeksit alla esitetyillä alueilla. Nämä mittaukset on suoritettava viikon sisällä (päivä -7 - päivä 1) ennen kuin potilas lähtee tutkimukseen.
Hemoglobiini (Hb) ≥ 9,0 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l Trombosyyttimäärä ≥ 100 x 109/L Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) alaniini-osaaminotransferaasi ja/tai (ALN) aminotransferaasi (AST)
≤ 2,5 x (ULN), ellei se ole kasvanut kasvaimen vuoksi, jolloin jopa 5 x ULN on sallittu
Jompikumpi:
Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (korjaamaton arvo)
Tai:
Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
- 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset.
- Kirjallinen (allekirjoitettu ja päivätty) tietoinen suostumus ja kyettävä yhteistyöhön hoidon ja seurannan kanssa.
- Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka voivat haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista.
Annoksen nostaminen: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tai arvioitava sairaus. Kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivää ennen ilmoittautumista.
Annoksen laajennus: Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan, kaikki radiologiset tutkimukset on suoritettava 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
- Korjattu QT-aika (QTc) < 470 ms (laskettu Friderician korjauskaavalla, 3 EKG:n keskiarvo).
- Hyväksyy arkiston parafiiniin upotetun kudoksen käytön ja hänellä on saatavilla arkistoitua kasvainkudosta.
Poissulkemiskriteerit:
- Sädehoito (paitsi palliatiivisista syistä), endokriininen hoito, biologinen hoito, immunoterapia tai kemoterapia edellisten neljän viikon aikana (nitrosoureoilla, mitomysiini-C:llä kuusi viikkoa) ennen hoitoa.
- Jatkuvat aikaisempien hoitojen toksiset oireet. Poikkeuksena ovat hiustenlähtö tai tietyt asteen 1 toksisuudet, joiden ei pitäisi tutkijan ja DDU:n mielestä sulkea pois potilasta.
Tunnetut hoitamattomat tai aktiiviset keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet (etenevät tai vaativat kortikosteroideja oireiden hallintaan). Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:
- Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella on läsnä.
- Radiologinen osoitus paranemisesta keskushermostoon kohdistetun hoidon päätyttyä, eikä näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja sairauden perustason arvioinnin välillä vähintään 28 päivään.
- Kyky tulla raskaaksi (tai jo raskaana tai imettävä). Kuitenkin niillä naispotilailla, joiden seerumin tai virtsan raskaustesti on negatiivinen ennen ilmoittautumista ja jotka suostuvat käyttämään kahta lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymuotoa (oraalinen, injektoitu tai implantoitu hormonaalinen ehkäisy ja kondomi, on kohdunsisäinen laite ja kondomi, pallea spermisidigeelillä) ja kondomi) hyväksymishetkestä alkaen, kokeen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen.
- Miespotilaat, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita (elleivät he suostu ryhtymään toimenpiteisiin ollakseen synnyttämättä lapsia käyttämällä yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää [kondomi ja siittiöiden torjunta-aine] tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan sen jälkeen). Miehiä, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee neuvoa käyttämään estemenetelmällä ehkäisyä (esimerkiksi kondomia ja siittiöitä tappavaa geeliä) sikiölle tai vastasyntyneelle altistumisen estämiseksi.
- Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa (pois lukien verisuonten pääsyn sijoittaminen) tai pieni leikkaus 2 viikon sisällä tutkimukseen osallistumisesta ja josta potilas ei ole vielä toipunut.
- Hoito varfariinilla. Potilaat, jotka saavat varfariinia DVT/PE:n vuoksi, voidaan muuttaa LMWH:ksi.
- Gilbertin oireyhtymän tunnettu historia.
- Akuutti tai krooninen haimatulehdus.
- Korkea lääketieteellinen riski ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden vuoksi, mukaan lukien aktiivinen hallitsematon infektio.
- Tiedetään serologisesti positiiviseksi hepatiitti B:lle, hepatiitti C:lle tai ihmisen immuunikatovirukselle (HIV).
- Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt ruoansulatuskanavan imeytyminen mahalaukun poistoleikkauksen tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi.
Samanaikaiset silmäsairaudet:
- Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpaine, hallitsematon diabetes
- Potilas, jolla on verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänpaine > 21 mm Hg mitattuna tonometrisesti tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO:n riskiä.
- Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja.
- Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA] - katso liite 4), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus.
Potilaat, jotka ovat altistuneet vahvoille CYP3A4- ja CYP2C9-estäjille 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
HUOM. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja.
- Osallistuu tai aikoo osallistua toiseen interventiotutkimukseen, kun hän osallistuu tähän vaiheen I tutkimukseen VS-6766:sta yhdessä defactinibin kanssa. Osallistuminen havainnointitutkimukseen olisi hyväksyttävää.
- COVID-19-oireet ja/tai dokumentoitu nykyinen COVID-19-infektio (potilaan kelpoisuus voidaan arvioida uudelleen täydellisen toipumisen ja negatiivisen COVID-19-testin jälkeen).
- Mikä tahansa muu tila, joka ei tutkijan mielestä tekisi potilaasta hyvää ehdokasta kliiniseen tutkimukseen.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Terveyspalvelututkimus
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Annoksen korotusvaihe
VS-6766:n (RO5126766) ja defaktinibin (VS-6063) kohoavia annoksia arvioitiin potilailla, joilla oli edennyt kiinteä kasvain, jotta määritettiin suositeltu vaiheen II annos. Annoksen nostaminen noudatti 3+3-mallia enintään neljällä potilaskohortilla. Tämä käsi on nyt valmis. |
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus KRAS-mutantti NSCLC-kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten annoksen korotusvaiheessa päätettiin potilailla, joilla on KRAS-mutantti-NSSCLC (20 potilasta). Tämä käsi on nyt valmis. |
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennusbiopsian kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten annoksen korotusvaiheessa päätettiin potilailla, joilla on pitkälle edennyt RAS-mutantti kiinteä kasvain, jolla on biopsiatauti (6 potilasta). . Tämä käsi on nyt valmis. |
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus LGSOC-kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten päätettiin annoksen korotusvaiheessa potilailla, joilla on LGSOC (20 potilasta).
|
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus CRC-kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten päätettiin annoksen korotusvaiheessa potilailla, joilla on CRC (10 potilasta). Tämä käsi on nyt valmis. |
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoksen laajennus KRAS G12V-mutantti NSCLC-kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten annoksen korotusvaiheessa päätettiin potilailla, joilla on KRAS G12V -mutantti-NSSCLC (10 potilasta).
|
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoslaajennus RAS/RAF-mutantti endometrioidisyövän kohortti
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten annoksen korotusvaiheessa päätettiin potilailla, joilla on RAS/RAF-mutantti endometrioidialatyyppi gynekologisten syöpien (munasarjasyöpä) , kohdun limakalvon, endometrioosiin liittyvä) (10 potilasta).
|
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Annoslaajennus haimasyöpä
Annoksen laajennusvaiheessa arvioidaan suositeltu vaiheen II annos VS-6766:n (RO5126766) ja defactinibin (VS-6063) yhdistelmälle, kuten päätettiin annoksen korotusvaiheessa potilailla, joilla on haimasyöpä (10 potilasta).
|
VS-6766 toimitetaan 0,8 mg:n hypromelloosikapseleina (HPMC) suun kautta annettavaksi. Kapselin täyte koostuu VS-6766:sta ja inaktiivisista ainesosista mannitolista ja magnesiumstearaatista. VS-6766 annetaan kahdesti viikossa (maanantai ja torstai tai tiistai ja perjantai) 3 viikon ajan, minkä jälkeen pidetään 1 viikon tauko jokaisessa 4 viikon jaksossa paastoolosuhteissa (noin 1 tunti ennen ateriaa tai 2 tuntia aterian jälkeen). Aloitusannos, joka perustuu edelliseen vaiheen I tutkimukseen, on 3,2 mg suun kautta kerta-annoksena. Tämä voidaan nostaa enintään 4 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
Defactinib on muotoiltu valkoiseksi tai luonnonvalkoiseksi soikeaksi tabletiksi suun kautta annettavaksi, ja se toimitetaan 200 mg:n kerta-annoksena 120 cm3:n (HDPE) pulloissa. Defactinibin lisäksi formulaation komponentteja ovat mikrokiteinen selluloosa, laktoosimonohydraatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja magnesiumstearaatti. Potilaat saavat defactinibia suun kautta välittömästi aterian jälkeen kahdesti vuorokaudessa (noin 12 tunnin välein) 3 viikon ajan, jonka jälkeen pidetään 1 viikon tauko joka 4. viikon syklissä. Aloitusannos on 200 mg. Tämä voidaan nostaa enintään 400 mg:aan (protokollan annoksen korotussääntöjen mukaisesti).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Määrittää annoksen vaiheen II arviointia varten VS-6766:n ja defactinibin yhdistelmän suurimmasta siedetystä annoksesta.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Määrittää enimmäisannos, jolla enintään 1 kuudesta potilaasta samalla annostasolla kokee lääkkeeseen liittyvää toksisuutta (DLT), kuten protokollassa on määritelty.
|
12 kuukautta
|
|
Mittaa haittatapahtumat CTCAE v4.0:n mukaisesti.
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
Arvioida VS-6766:n ja defactinibin turvallisuus- ja toksisuusprofiilia.
Jokaisen haittatapahtuman syy-seuraussuhteen ja vakavuuden määrittämiseksi National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) version 4.0 mukaan.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
VS-6766:n farmakokineettisen profiilin karakterisointi yhdessä defactinibin kanssa.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
VS-6766:n ja defactinibin PK-parametrin Cmax määrittäminen yhdessä annosteltuna.
|
12 kuukautta
|
|
VS-6766:n farmakokineettisen profiilin karakterisointi yhdessä defactinibin kanssa.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
VS-6766:n ja defactinibin PK-parametrin terminaalisen puoliintumisajan määrittäminen yhdessä annosteltuna.
|
12 kuukautta
|
|
VS-6766:n farmakokineettisen profiilin karakterisointi yhdessä defactinibin kanssa.
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
VS-6766:n ja defactinibin käyrän alla olevan PK-parametrialueen määrittäminen yhdessä annosteltuna.
|
12 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dokumentoida potilaiden mahdollinen kasvainten vastainen aktiivisuus.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Taudin vasteen määrittäminen RECIST-kriteerien versiolla 1.1 ja etenemisvapaaseen eloonjäämiseen liittyvien tietojen kerääminen.
|
24 kuukautta
|
|
Tutkia VS-6766:n farmakodynaamista profiilia yksinään ja yhdessä defactinibin kanssa hoitoa edeltävissä ja hoidon jälkeisissä biopsioissa ja PBMC:issä.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Biomarkkerien, kuten p-MEK, p-ERK ja p-FAK, E-kadheriini ja vimentiini, kvantifiointi ja CD8:aa, CD4:ää ja CD25:tä ilmentävien T-solupopulaatioiden laskeminen.
|
24 kuukautta
|
|
Arvioida oletettuja ennustavia biomarkkereita vasteen ja resistenssin suhteen VS-6766:n ja defactinibin yhdistelmälle.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
VS-6766:n ja defactinibin yhdistelmän kasvaimia estävän vaikutuksen korrelaatio vasteen ja resistenssin oletettujen ennustavien biomarkkerien havaitsemisen kanssa arkistoiduissa kasvaimissa ja plasman DNA:ssa.
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Endokriinisen järjestelmän sairaudet
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet
- Naisten virtsa- ja sukupuolielinten sairaudet ja raskauden komplikaatiot
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Ruoansulatuskanavan kasvaimet
- Ruoansulatuskanavan sairaudet
- Sukuelinten sairaudet, naiset
- Endokriinisten rauhasten kasvaimet
- Haiman sairaudet
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Adenokarsinooma
- Munasarjan sairaudet
- Adnexaaliset sairaudet
- Sukuelinten kasvaimet, naiset
- Sukurauhasten häiriöt
- Karsinooma
- Kohdun kasvaimet
- Endometriumin kasvaimet
- Munasarjan kasvaimet
- Haiman kasvaimet
- Karsinooma, endometrioidi
- defactinibi
- RO5126766
Muut tutkimustunnusnumerot
- CCR4642
- 2017-001035-39 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .