Essai de phase I du défatcinib et du VS-6766. (FRAME)
CADRE : Un essai de phase I portant sur l'association de Defactinib (VS-6063) (inhibiteur de FAK) et de VS-6766 (RO5126766) (CH5126776) (un double inhibiteur de RAF/MEK) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées
Il s'agit d'un essai de phase I multicentrique, à l'initiative d'investigateurs, à doses croissantes, portant sur l'association de l'inhibiteur de FAK, Defactinib (VS-6063), et du double inhibiteur de RAF/MEK, VS-6766 (RO5126766) chez des patients atteints de tumeurs solides. VS-6766 (RO5126766) est le même composé que CH5126766.
Il y a deux parties dans cette étude, la phase d'augmentation de la dose et la phase d'expansion de la dose. Dans la phase d'escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 patients seront recrutées pour déterminer la dose maximale tolérée (MTD) et la dose recommandée de phase II (RP2D). Cela sera suivi d'une phase d'expansion de la dose pour caractériser davantage l'innocuité et la tolérabilité et pour évaluer l'activité pharmacodynamique de la combinaison.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'un essai de phase I multicentrique, initié par des investigateurs, à doses croissantes, portant sur l'association de l'inhibiteur de FAK, Defactinib, et du double inhibiteur de RAF/MEK, VS-6766, chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.
Il y a deux parties dans cette étude, la phase d'augmentation de la dose et la phase d'expansion de la dose. Dans la phase d'escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 patients ont été recrutées pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée de phase II (RP2D). Jusqu'à 24 patients atteints de tumeurs solides ont été traités dans la phase d'escalade de dose de cette étude.
La phase d'escalade de dose est désormais fermée au recrutement.
Cela sera suivi d'une phase d'expansion de la dose de 86 patients afin de caractériser davantage l'innocuité et la tolérabilité et d'évaluer l'activité pharmacodynamique de la combinaison.
La phase d'expansion de la dose est composée de 7 cohortes :
- 20 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) mutant KRAS ;
- 7 patients atteints de tumeurs solides (enrichis pour ceux présentant des mutations RAS) souhaitant subir des biopsies à trois moments de l'étude ;
- 20 patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de bas grade (LGSOC);
- 10 patients atteints de cancer colorectal (CRC);
- 10 patients atteints d'un CBNPC mutant KRAS G12V ;
- 10 patientes atteintes d'un sous-type endométrioïde mutant RAS/RAF de cancers gynécologiques (ovarien, endométrial, lié à l'endométriose) et
- 10 patients atteints d'un cancer du pancréas.
Les cohortes suivantes sont encore ouvertes au recrutement :
- Patientes atteintes d'un cancer séreux de l'ovaire de bas grade (LGSOC);
- Patients atteints d'un CBNPC mutant KRAS G12V ;
- Patientes atteintes d'un sous-type endométrioïde mutant RAS/RAF de cancers gynécologiques (ovarien, endométrial, lié à l'endométriose) et
- Patients atteints d'un cancer du pancréas.
Les patients prendront les deux médicaments expérimentaux (IMP) comme suit :
Le VS-6766 sera administré par voie orale deux fois par semaine le lundi/jeudi ou le mardi/vendredi au moins une heure avant ou deux heures après un repas. La dose initiale de VS-6766 sera de 3,2 mg une fois par jour, deux fois par semaine et peut être augmentée jusqu'à un maximum de 4 mg une fois par jour, deux fois par semaine.
Defactinib sera administré par voie orale deux fois par jour immédiatement après un repas. La dose initiale de Defactinib sera de 200 mg deux fois par jour et peut être augmentée jusqu'à un maximum de 400 mg deux fois par jour.
La durée d'un cycle est de 4 semaines (28 jours). Le dosage combiné (VS-6766 et Defactinib) commencera le jour 1 du cycle 1 pendant 3 semaines, suivi d'une semaine sans aucun médicament la semaine 4 (c'est-à-dire 3 semaines de traitement, 1 semaine de repos).
Pour les patients consentant à des biopsies facultatives, une dose initiale de VS-6766 sera administrée en une seule journée entre le jour -7 et le jour -3 afin de faciliter l'analyse des biomarqueurs pharmacodynamiques (PD). Par conséquent, pour les patients subissant des biopsies, le premier cycle durera 5 semaines et les cycles suivants consisteront en 4 semaines.
Si ce calendrier n'est pas toléré, des calendriers alternatifs peuvent être explorés après discussion par le comité d'examen de la sécurité.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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London, Royaume-Uni, SW3 6JJ
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Newcastle, Royaume-Uni, NE7 7DN
- The Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust - Freeman Hospital
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Sutton, Royaume-Uni, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust - Gynecology Unit
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Greater Manchester
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Manchester, Greater Manchester, Royaume-Uni, M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Surrey
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Sutton, Surrey, Royaume-Uni, SM2 5PT
- The Royal Marsden NHS Foundation Trust
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Escalade de dose :
Tumeurs solides prouvées histologiquement ou cytologiquement, réfractaires aux traitements conventionnels, ou pour lesquelles aucune thérapeutique conventionnelle n'existe ou est déclinée par le patient enrichissement pour les patients porteurs de tumeurs solides mutantes RAS.
Extension de dose :
Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé histologiquement ou cytologiquement prouvé avec une mutation KRAS documentée, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient (20 patients).
OU Cancer de l'ovaire séreux de bas grade avancé histologiquement ou cytologiquement prouvé, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par la patiente (20 patientes).
OU Cancer colorectal (CCR) avancé histologiquement ou cytologiquement prouvé avec une mutation RAS documentée, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient (10 patients).
OU Tumeurs solides mutantes RAS histologiquement ou cytologiquement prouvées, réfractaires au traitement conventionnel, ou pour lesquelles aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient. Le patient doit avoir une maladie biopsiable, être disposé et avoir consenti à subir des biopsies à trois moments (6 patients).
OU Cancer du pancréas avancé histologiquement ou cytologiquement prouvé ou cancer du pancréas métastatique, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient (10 patients).
OU Sous-type endométroïde des cancers gynécologiques (ovarien, endométrial, lié à l'endométriose) avec une mutation RAS ou RAF documentée, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lesquels aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par la patiente (10 patientes).
OU Cancer du poumon non à petites cellules avancé histologiquement ou cytologiquement prouvé avec une mutation spécifique KRAS G12V documentée, réfractaire au traitement conventionnel, ou pour lequel aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient (10 patients).
- Espérance de vie prévue d'au moins 12 semaines
- Statut de performance de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1 (annexe 1)
Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant que le patient ne participe à l'essai.
Hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dL Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) Alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST)
≤ 2,5 x (LSN) sauf en cas d'élévation due à une tumeur, auquel cas jusqu'à 5 x LSN sont autorisés
Soit:
Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée)
Ou:
Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
- Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus.
- Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer au traitement et au suivi.
- Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.
Escalade de dose : Maladie mesurable selon RECIST 1.1 ou maladie évaluable. Toutes les études de radiologie doivent être effectuées dans les 28 jours précédant l'inscription.
Extension de dose : maladie mesurable selon RECIST 1.1, toutes les études de radiologie doivent être réalisées dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
- Intervalle QT corrigé (QTc) < 470 ms (tel que calculé par la formule de correction de Fridericia, moyenné sur 3 ECG).
- Accepte l'utilisation de tissus d'archives inclus dans la paraffine et dispose de tissus tumoraux d'archives.
Critère d'exclusion:
- Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), thérapie endocrinienne, thérapie biologique, immunothérapie ou chimiothérapie au cours des quatre semaines précédentes (six semaines pour les nitrosourées, Mitomycine-C) avant le traitement.
- Manifestations toxiques persistantes des traitements antérieurs. Les exceptions à cela sont l'alopécie ou certaines toxicités de grade 1 qui, de l'avis de l'investigateur et du DDU, ne doivent pas exclure le patient.
Métastases connues non traitées ou actives du système nerveux central (SNC) (progressant ou nécessitant des corticostéroïdes pour le contrôle des symptômes). Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :
- Une maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC est présente.
- Démonstration radiographique d'amélioration à la fin du traitement dirigé par le SNC et aucune preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'évaluation initiale de la maladie pendant au moins 28 jours.
- Capacité à devenir enceinte (ou déjà enceinte ou allaitante). Cependant, les patientes qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l'inscription et acceptent d'utiliser deux formes de contraception médicalement approuvées (contraception hormonale orale, injectée ou implantée et préservatif, ont un dispositif intra-utérin et un préservatif, un diaphragme avec gel spermicide et préservatif) à partir du moment du consentement, pendant l'essai et pendant six mois après sont considérés comme éligibles.
- Patients de sexe masculin avec des partenaires en âge de procréer (sauf s'ils acceptent de prendre des mesures pour ne pas engendrer d'enfants en utilisant une forme de contraception médicalement approuvée [préservatif plus spermicide] pendant l'essai et pendant six mois après). Il faut conseiller aux hommes ayant des partenaires enceintes ou allaitantes d'utiliser une méthode contraceptive de barrière (par exemple, préservatif plus gel spermicide) pour éviter toute exposition au fœtus ou au nouveau-né.
- Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), ou chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude et dont le patient ne s'est pas encore remis.
- Traitement à la warfarine. Les patients sous warfarine pour TVP/EP peuvent être convertis en HBPM.
- Histoire connue du syndrome de Gilbert.
- Pancréatite aiguë ou chronique.
- Présente un risque médical élevé en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée.
- Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Patients incapables d'avaler des médicaments oraux ou présentant une absorption gastro-intestinale altérée en raison d'une gastrectomie ou d'une maladie intestinale inflammatoire active.
Troubles oculaires concomitants :
- Patients ayant des antécédents de glaucome, des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR), des facteurs prédisposant à l'OVR, y compris une hypertension non contrôlée, un diabète non contrôlé
- Patient ayant des antécédents de pathologie rétinienne ou des signes de pathologie rétinienne visible considérée comme un facteur de risque d'OVR, une pression intraoculaire > 21 mm Hg mesurée par tonométrie, ou d'autres pathologies oculaires importantes, telles que des anomalies anatomiques qui augmentent le risque d'OVR.
- Patients ayant des antécédents d'érosion cornéenne (instabilité de l'épithélium cornéen), de dégénérescence cornéenne, de kératite active ou récurrente et d'autres formes d'affections inflammatoires graves de la surface oculaire.
- Insuffisance cardiaque congestive concomitante, antécédents de maladie cardiaque de classe III/IV (New York Heart Association [NYHA] - voir l'annexe 4), infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmies instables, angor instable ou maladie pulmonaire obstructive grave.
Patients exposés à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et du CYP2C9 dans les 7 jours précédant la première dose.
N.B. Les listes de ces agents étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations.
- Est un participant ou envisage de participer à un autre essai clinique interventionnel, tout en prenant part à cette étude de phase I du VS-6766 en association avec le defactinib. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
- Symptômes de COVID-19 et/ou infection COVID-19 actuelle documentée (le patient peut être réévalué pour déterminer son éligibilité après un rétablissement complet et un test COVID-19 négatif).
- Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Recherche sur les services de santé
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Phase d'escalade de dose
Des doses croissantes de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063) ont été évaluées chez des patients atteints de tumeurs solides avancées pour établir la dose de phase II recommandée. L'escalade de dose a suivi une conception 3+3 avec un maximum de quatre cohortes de patients. Ce bras est maintenant terminé. |
Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte de NSCLC mutant KRAS d'extension de dose
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints d'un CBNPC mutant KRAS (20 patients). Ce bras est maintenant terminé. |
Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte de biopsie Dose Expansion
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints de tumeurs solides mutantes RAS avancées avec maladie biopsiable (6 patients) . Ce bras est maintenant terminé. |
Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte LGSOC d'extension de dose
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints de LGSOC (20 patients).
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Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte CCR d'extension de dose
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints de CCR (10 patients). Ce bras est maintenant terminé. |
Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte de NSCLC mutant KRAS G12V
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints d'un CPNPC mutant KRAS G12V (10 patients).
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Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte de cancer endométrioïde mutant RAS/RAF
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patientes atteintes d'un sous-type endométrioïde mutant RAS/RAF de cancers gynécologiques (ovaire , endométrial, lié à l'endométriose) (10 patientes).
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Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Expérimental: Dose Expansion cancer du pancréas
La phase d'extension de dose évaluera la dose de phase II recommandée de l'association de VS-6766 (RO5126766) et de Defactinib (VS-6063), telle que décidée lors de la phase d'augmentation de dose chez les patients atteints d'un cancer du pancréas (10 patients).
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Le VS-6766 sera fourni sous forme de capsules d'hypromellose (HPMC) de 0,8 mg pour une administration orale. Le remplissage de la capsule se compose de VS-6766 et des ingrédients inactifs mannitol et stéarate de magnésium. Le VS-6766 sera administré selon un schéma bihebdomadaire (lundi et jeudi ou mardi et vendredi) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 semaines, à jeun (environ 1 heure avant ou 2 heures après un repas). La dose initiale, basée sur l'essai de phase I précédent, sera de 3,2 mg administrés par voie orale en une dose quotidienne unique. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 4 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
Defactinib est formulé sous la forme d'un comprimé ovale blanc à blanc cassé pour administration orale et fourni en dose unitaire unique de 200 mg dans des flacons de 120 cc (HDPE). En plus du defactinib, les composants de la formulation comprennent la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les patients recevront Defactinib par voie orale immédiatement après un repas deux fois par jour (environ toutes les 12 heures) pendant 3 semaines, suivi d'une semaine de congé tous les 4 cycles de semaines. La dose initiale sera de 200 mg. Cela peut être augmenté jusqu'à un maximum de 400 mg (conformément aux règles d'escalade de dose du protocole).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Établir une dose pour l'évaluation de Phase II à partir de la dose maximale tolérée de l'association de VS-6766 et de Defactinib.
Délai: 12 mois
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Déterminer la dose maximale à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 au même niveau de dose présente une toxicité liée au médicament (DLT) comme spécifié dans le protocole.
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12 mois
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Mesurer les événements indésirables selon CTCAE v4.0.
Délai: 6 mois
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Évaluer le profil d'innocuité et de toxicité du VS-6766 et du defactinib.
Déterminer la causalité et la gravité de chaque événement indésirable selon la version 4.0 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI).
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6 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Caractériser le profil pharmacocinétique du VS-6766 en association avec le defactinib.
Délai: 12 mois
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Détermination du paramètre PK Cmax du VS-6766 et du Defactinib lorsqu'ils sont dosés ensemble.
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12 mois
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Caractériser le profil pharmacocinétique du VS-6766 en association avec le defactinib.
Délai: 12 mois
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Détermination de la demi-vie terminale du paramètre PK du VS-6766 et du Defactinib lorsqu'ils sont dosés ensemble.
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12 mois
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Caractériser le profil pharmacocinétique du VS-6766 en association avec le defactinib.
Délai: 12 mois
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Détermination de l'aire du paramètre PK sous la courbe du VS-6766 et du Defactinib lorsqu'ils sont dosés ensemble.
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12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Documenter toute activité anti-tumorale possible chez les patients.
Délai: 24mois
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Détermination de la réponse à la maladie selon les critères RECIST version 1.1 et collecte de données relatives à la survie sans progression.
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24mois
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Étudier le profil pharmacodynamique du VS-6766 seul et en association avec le defactinib dans les biopsies et les PBMC avant et après le traitement.
Délai: 24mois
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Quantification de biomarqueurs tels que p-MEK, p-ERK et p-FAK, E-cadhérine et vimentine et dénombrement des populations de cellules T qui expriment CD8, CD4 et CD25.
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24mois
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Évaluer les biomarqueurs prédictifs putatifs de la réponse et de la résistance à la combinaison de VS-6766 et de Defactinib.
Délai: 24mois
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Corrélation de l'activité antitumorale de la combinaison de VS-6766 et de Defactinib avec la détection de biomarqueurs prédictifs putatifs de réponse et de résistance dans les tumeurs d'archives et l'ADN plasmatique.
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Udai Banerji, FRCP, PhD, Institute of Cancer Research, United Kingdom
Publications et liens utiles
Publications générales
- Fard D, Giraudo E, Tamagnone L. Mind the (guidance) signals! Translational relevance of semaphorins, plexins, and neuropilins in pancreatic cancer. Trends Mol Med. 2023 Oct;29(10):817-829. doi: 10.1016/j.molmed.2023.07.009. Epub 2023 Aug 17.
- Banerjee S, Krebs MG, Greystoke A, Garces AI, Perez VS, Terbuch A, Shinde R, Caldwell R, Grochot R, Rouhifard M, Ruddle R, Gurel B, Swales K, Tunariu N, Prout T, Parmar M, Symeonides S, Rekowski J, Yap C, Sharp A, Paschalis A, Lopez J, Minchom A, de Bono JS, Banerji U. Defactinib with avutometinib in patients with solid tumors: the phase 1 FRAME trial. Nat Med. 2025 Sep;31(9):3074-3080. doi: 10.1038/s41591-025-03763-y. Epub 2025 Jun 27.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Maladies du système endocrinien
- Tumeurs urogénitales
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Maladies urogénitales féminines
- Maladies urogénitales féminines et complications de la grossesse
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs du système digestif
- Maladies du système digestif
- Maladies génitales, femme
- Tumeurs des glandes endocrines
- Maladies pancréatiques
- Tumeurs, glandulaires et épithéliales
- Adénocarcinome
- Maladies ovariennes
- Maladies annexielles
- Tumeurs génitales, femme
- Troubles gonadiques
- Carcinome
- Tumeurs utérines
- Tumeurs de l'endomètre
- Tumeurs ovariennes
- Tumeurs pancréatiques
- Carcinome endométrioïde
- affactinib
- RO5126766
Autres numéros d'identification d'étude
- CCR4642
- 2017-001035-39 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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