Stanovení účinků temozolomidu s následným nivolumabem u pacientů s kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt nebo zákonně oprávněný zástupce je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený CRC
• Lokálně pokročilé nebo metastatické CRC
• Potvrzení methylace promotoru MGMT na archivované tkáni analýzou PCR (kdykoli).
• Methylace promotoru MGMT se stanoví pomocí laboratorního testu ARUP (nebo podobného). Celková methylace se vypočítá jako průměr mezi uvedenými CpG místy. Celková metylace 0-9 procent je hlášena jako "nezjištěno", 10-29 procent jako "nízká úroveň" a rovná nebo více než 30 procent jako "detekováno". Pacienti budou vyžadovat, aby byla „detekována“ methylace promotoru MGMT, aby byli způsobilí.
• Prošel testováním na MSI/dMMR a bylo zjištěno, že je zdatný v MSS nebo MMR
• Subjekty musí být refrakterní nebo netolerující alespoň 2 linie standardní chemoterapie, podle pokynů NCCN pro pacienty způsobilé pro intenzivní terapii. Minimálně by takové terapie měly zahrnovat režimy obsahující oxaliplatinu nebo irinotekan v kombinaci s fluoropyrimidinem (např. FOLFOX nebo FOLFIRI nebo jejich varianty).
• Alespoň jedna indexová léze, která je měřitelná na základě RECIST 1.1
• Být ve věku >/= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Souhlas s biopsií nádoru a odběry krve pro výzkumné účely
• Mít stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 6.1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 28 dnů od zahájení léčby.

Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů

Hematologické

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 1 500/mcl
• Krevní destičky >/= 100 000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobin >/= 9,0 g/dl

Renální

• Sérový kreatinin </= 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu CrCl) >/= 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu)

Jaterní

• Celkový bilirubin v séru </= 1,5 x ULN -OR- Přímý bilirubin </= ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• AST (SGOT) a ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -OR- </= 5 x ULN pro subjekty s jaterními metastázami
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní sérové ​​těhotenství do 2 týdnů před zahájením léčby
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 5 měsíců po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie (definované v části 7.1). Kromě toho musí být muži během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.

Koagulace

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) </= 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) </= 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

Kritéria vyloučení:

• Subjekt se v současné době účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (>10 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby. inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo biologická terapie během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo u těch, kteří se neuzdravili (tj. </= stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou (s výjimkou. alopecie)
• Pokud pacient podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
• Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby se jakékoli neurologické příznaky vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku a nepoužíváte steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou,
• Má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Subjekty s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií, diabetes mellitus 1. typu jsou povoleny. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Má známky známé intersticiální plicní choroby nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou po dobu 5 měsíců u žen, 7 měsíců u mužů po poslední dávce zkušební léčby
• Předchozí protilátka anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotixic T-lymfocyty asociovaný antigen-4 (CTLA-4) nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní])
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Subjektem je vězeň nebo nuceně zadržený