Determinación de los efectos de temozolomida seguida de nivolumab en pacientes con cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• Sujeto o representante legalmente autorizado, está dispuesto y es capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• CCR confirmado histológica o citológicamente
• CCR localmente avanzado o metastásico
• Confirmación de la metilación del promotor de MGMT en tejido archivado mediante análisis de PCR (en cualquier momento).
• La metilación del promotor MGMT se determina utilizando el ensayo de laboratorio ARUP (o similar). La metilación total se calcula como un promedio entre los sitios CpG enumerados. La metilación total de 0 a 9 por ciento se informa como "No detectada", 10 a 29 por ciento como "Nivel bajo" e igual o superior al 30 por ciento como "Detectada". Los pacientes requerirán que se "detecte" la metilación del promotor de MGMT para ser elegibles.
• Se sometió a pruebas de MSI/dMMR y se determinó que es competente en MSS o MMR
• Los sujetos deben ser refractarios o intolerantes a al menos 2 líneas de quimioterapia estándar, de acuerdo con las pautas de NCCN para pacientes elegibles para terapia intensiva. Como mínimo, dichas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino o irinotecán en combinación con una fluoropirimidina (p. ej., FOLFOX o FOLFIRI o sus variantes).
• Al menos una lesión índice que sea medible según RECIST 1.1
• Tener >/= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Consentimiento para biopsias de tumores y extracciones de sangre con fines de investigación
• Tener un estado funcional ECOG de 0 o 1
• Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la Tabla 6.1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento.

Valores adecuados de laboratorio de función orgánica

Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >/= 1500/mcl
• Plaquetas >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobina >/= 9,0 g/dL

Renal

• Creatinina sérica </= 1,5 x límite superior normal (LSN) O
• Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina de CrCl) >/= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional (la depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional)

Hepático

• Bilirrubina sérica total </= 1,5 x LSN -O- Bilirrubina directa </= LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -O- </= 5 x ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo sérico negativo dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 meses después de la última dosis de la terapia del estudio (definido en la sección 7.1). Además, los sujetos masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.

Coagulación

• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) </= 1,5 x LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) </= 1,5 x ULN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes

Criterio de exclusión:

• El sujeto participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (>10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. los esteroides inhalados o tópicos están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa
• Quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia biológica, dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, </= Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente (exc. alopecia)
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba, cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento. , y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba,
• Tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Se permiten sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta, diabetes mellitus tipo 1. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial conocida o neumonitis no infecciosa activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 5 meses para las mujeres, 7 meses para los hombres después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Anticuerpos anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Los sujetos son presos o detenidos obligatoriamente