Bestemme effekten av temozolomid etterfulgt av nivolumab hos pasienter med tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Subjekt eller juridisk autorisert representant, er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke for rettssaken
• Histologisk eller cytologisk bekreftet CRC
• Lokalt avansert eller metastatisk CRC
• Bekreftelse av MGMT-promoter-metylering på arkivert vev ved PCR-analyse (når som helst).
• MGMT-promoter-metylering bestemmes ved å bruke ARUP-laboratorieanalysen (eller lignende). Total metylering beregnes som et gjennomsnitt på tvers av listede CpG-steder. Total metylering på 0-9 prosent rapporteres som "Ikke oppdaget" 10-29 prosent som "Lavt nivå" og lik eller mer enn 30 prosent som "Oppdaget". Pasienter vil kreve MGMT-promoter-metylering for å bli "oppdaget" for å være kvalifisert.
• Gjennomgått testing for MSI/dMMR og fastslått å være MSS eller MMR dyktig
• Pasienter må være refraktære eller intolerante for minst 2 linjer med standard kjemoterapi, i henhold til NCCNs retningslinjer for pasienter som er kvalifisert for intensiv terapi. Som et minimum bør slike terapier inkludere kurer som inneholder oksaliplatin eller irinotekan i kombinasjon med en fluoropyrimidin (f.eks. FOLFOX eller FOLFIRI eller deres varianter).
• Minst én indekslesjon som er målbar basert på RECIST 1.1
• Være >/= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke
• Samtykke til svulstbiopsier og blodprøver for forskningsformål
• Ha en ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1
• Demonstrere adekvat organfunksjon som definert i Tabell 6.1, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 28 dager etter behandlingsstart.

Tilstrekkelige laboratorieverdier for organfunksjoner

Hematologisk

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >/= 1500/mcl
• Blodplater >/= 100 000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobin >/= 9,0 g/dL

Nyre

• Serumkreatinin </= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER
• Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin av CrCl) >/= 60 ml/min for forsøksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard)

Hepatisk

• Totalt serumbilirubin </= 1,5 x ULN -ELLER- Direkte bilirubin </= ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -ELLER- </= 5 x ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ serumgraviditet innen 2 uker før behandlingsstart
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 5 måneder etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år
• Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til og med 7 måneder etter den siste dosen av studieterapien (definert i pkt. 7.1). I tillegg må mannlige forsøkspersoner være villige til å avstå fra sæddonasjon i løpet av denne tiden.

Koagulasjon

• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) </= 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Forsøkspersonen deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av prøvebehandling. inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom
• Tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller biologisk terapi innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel (eks. alopecia)
• Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig før behandlingen starter
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen har eventuelle nevrologiske symptomer returnert til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser , og ikke bruker steroider i minst 7 dager før prøvebehandling,
• Har en aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn, type 1 diabetes mellitus er tillatt. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Har tegn på kjent interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller det er ikke i forsøkspersonens beste interesse å delta , etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, som starter med forhåndsscreening eller screeningbesøk gjennom 5 måneder for kvinner, 7 måneder for menn etter siste dose av prøvebehandlingen
• Tidligere anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff eller andre antistoffer eller medikamenter som er spesifikt målrettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier
• Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist)
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling
• Subjekter er en fange eller tvungen fengslet