Bepaling van de effecten van temozolomide gevolgd door nivolumab bij patiënten met colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Proefpersoon of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger is bereid en in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek te geven
• Histologisch of cytologisch bevestigd CRC
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC
• Bevestiging van MGMT-promotormethylering op gearchiveerd weefsel door PCR-analyse (op elk moment).
• MGMT-promotormethylering wordt bepaald met behulp van de ARUP-laboratoriumtest (of vergelijkbaar). Totale methylering wordt berekend als een gemiddelde van de vermelde CpG-sites. Totale methylering van 0-9 procent wordt gerapporteerd als "Niet gedetecteerd", 10-29 procent als "Laag niveau" en gelijk aan of meer dan 30 procent als "Gedetecteerd". Patiënten hebben MGMT-promotormethylering nodig om te worden "gedetecteerd" om in aanmerking te komen.
• Testen ondergaan voor MSI/dMMR en vastgesteld dat u MSS- of MMR-bekwaam bent
• Onderwerpen moeten refractair of intolerant zijn voor ten minste 2 lijnen standaardchemotherapie, volgens de NCCN-richtlijnen voor patiënten die in aanmerking komen voor intensieve therapie. Dergelijke therapieën zouden minimaal regimes moeten omvatten die oxaliplatine of irinotecan bevatten in combinatie met een fluoropyrimidine (bijv. FOLFOX of FOLFIRI of hun varianten).
• Minimaal één indexlaesie die meetbaar is op basis van RECIST 1.1
• >/= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Toestemming voor tumorbiopten en bloedafnames voor onderzoeksdoeleinden
• Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben
• Aantonen van een adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 6.1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

Adequate laboratoriumwaarden voor orgaanfuncties

Hematologisch

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >/= 1.500/mcl
• Bloedplaatjes >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobine >/= 9,0 g/dL

Nier

• Serumcreatinine </= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF
• Gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine van CrCl) >/= 60 ml/min voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 x instelling ULN (creatinineklaring moet worden berekend volgens instellingsnorm)

lever

• Serum totaal bilirubine </= 1,5 x ULN -OF- Direct bilirubine </= ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
• AST (SGOT) en ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -OR- </= 5 x ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschap te hebben
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 5 maanden na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 7 maanden na de laatste dosis van de studietherapie (gedefinieerd in rubriek 7.1). Bovendien moeten mannelijke proefpersonen gedurende deze periode bereid zijn af te zien van spermadonatie.

Coagulatie

• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) </= 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) </= 1,5 x ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (> 10 mg / dag prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling. geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte
• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of biologische therapie, binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. </= Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel (exc. alopecia)
• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen , en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt,
• Heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde geschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroïden of immunosuppressiva vereist. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie, diabetes mellitus type 1 zijn toegestaan. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van bekende interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 5 maanden voor vrouwen, 7 maanden voor mannen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Voorafgaand anti-PDL-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-Cytotixic T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointpaden
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen
• Onderwerpen is een gevangene of gedwongen opsluiting