Определение эффектов темозоломида с последующим приемом ниволумаба у пациентов с колоректальным раком

Критерии включения:

• Субъект или законно уполномоченный представитель желает и может дать письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Гистологически или цитологически подтвержденный КРР
• Местно-распространенный или метастатический КРР
• Подтверждение метилирования промотора MGMT на заархивированной ткани с помощью ПЦР-анализа (в любое время).
• Метилирование промотора MGMT определяют с помощью лабораторного анализа ARUP (или аналогичного). Общее метилирование рассчитывается как среднее значение по перечисленным сайтам CpG. Общее метилирование 0–9 процентов указывается как «Не обнаружено», 10–29 процентов — как «Низкий уровень», а 30 или более процентов — как «Обнаружено». Пациентам потребуется, чтобы метилирование промотора MGMT было «обнаружено», чтобы иметь право на участие.
• Прошли тестирование на MSI/dMMR и определили, что они владеют MSS или MMR
• Субъекты должны быть рефрактерными или непереносимыми как минимум к 2 линиям стандартной химиотерапии в соответствии с рекомендациями NCCN для пациентов, которым показана интенсивная терапия. Как минимум, такая терапия должна включать схемы, содержащие оксалиплатин или иринотекан в сочетании с фторпиримидином (например, FOLFOX или FOLFIRI или их варианты).
• По крайней мере одно индексное поражение, поддающееся измерению на основе RECIST 1.1.
• Быть >/= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Согласие на биопсию опухоли и забор крови для исследовательских целей
• Иметь статус производительности ECOG 0 или 1
• Демонстрация адекватной функции органов, как определено в Таблице 6.1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 28 дней после начала лечения.

Лабораторные показатели адекватной функции органов

Гематологический

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >/= 1500/мкл
• Тромбоциты >/= 100 000/мкл
• Лейкоциты >/= 2000/мкл
• Гемоглобин >/= 9,0 г/дл

почечная

• Креатинин сыворотки </= 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина CrCl) >/= 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения)

печеночный

• Общий билирубин в сыворотке </= 1,5 x ВГН -ИЛИ- Прямой билирубин </= ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) </= 2,5 x ULN -OR- </= 5 x ULN для субъектов с метастазами в печень
• Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательную сывороточную беременность в течение 2 недель до начала лечения.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемой терапии (определено в разделе 7.1). Кроме того, субъекты мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.

Коагуляция

• Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) </= 1,5 x ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) </= 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов

Критерий исключения:

• Субъект в настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (преднизолон > 10 мг/день или эквивалент) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения. ингаляционные или местные стероиды разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания
• Предшествовавшая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или биологическая терапия в течение 2 недель до дня исследования 1 или пациенты, которые не выздоровели (т. алопеция)
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно восстановиться до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения, любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг. , и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения,
• Имеет активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Допускаются субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией, сахарным диабетом 1 типа. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Сьергена не будут исключены из исследования.
• Имеет признаки известного интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или участие не в интересах субъекта , по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до 5 месяцев для женщин, 7 месяцев для мужчин после последней дозы пробного лечения.
• Предыдущее антитело против PD-1, против PDL-1, против PDL-2, против цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA-4) или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или контрольно-пропускные пункты
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный])
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Субъекты являются заключенными или принудительно задержанными