Détermination des effets du témozolomide suivi du nivolumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal

Critère d'intégration:

• Sujet ou représentant légalement autorisé, est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
• CCR confirmé histologiquement ou cytologiquement
• CCR localement avancé ou métastatique
• Confirmation de la méthylation du promoteur MGMT sur les tissus archivés par analyse PCR (à tout moment).
• La méthylation du promoteur MGMT est déterminée à l'aide du test de laboratoire ARUP (ou similaire). La méthylation totale est calculée comme une moyenne sur les sites CpG répertoriés. Une méthylation totale de 0 à 9 % est signalée comme « non détectée », 10 à 29 % comme « niveau bas » et égale ou supérieure à 30 % comme « détectée ». Les patients auront besoin que la méthylation du promoteur MGMT soit "détectée" pour être éligibles.
• A subi des tests pour MSI / dMMR et déterminé à être compétent en MSS ou MMR
• Les sujets doivent être réfractaires ou intolérants à au moins 2 lignes de chimiothérapie standard, conformément aux directives du NCCN pour les patients éligibles à une thérapie intensive. Au minimum, ces thérapies doivent inclure des régimes contenant de l'oxaliplatine ou de l'irinotécan en association avec une fluoropyrimidine (par exemple, FOLFOX ou FOLFIRI ou leurs variantes).
• Au moins une lésion index mesurable selon RECIST 1.1
• Être >/= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
• Consentement pour les biopsies tumorales et les prélèvements sanguins à des fins de recherche
• Avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 6.1, tous les tests de dépistage en laboratoire doivent être effectués dans les 28 jours suivant le début du traitement.

Valeurs de laboratoire adéquates pour la fonction organique

Hématologique

• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >/= 1 500/mcl
• Plaquettes >/= 100 000/mcl
• GB >/= 2000/ul
• Hémoglobine >/= 9,0 g/dL

Rénal

• Créatinine sérique </= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU
• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (GFR peut également être utilisé à la place de la créatinine de CrCl) >/= 60 mL/min pour le sujet avec des niveaux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnel (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle)

Hépatique

• Bilirubine totale sérique </= 1,5 x LSN -OU- Bilirubine directe </= LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) </= 2,5 x LSN -OU- </= 5 x LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une grossesse sérique négative dans les 2 semaines précédant le début du traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (définie à la rubrique 7.1). De plus, les sujets masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.

Coagulation

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) </= 1,5 x LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) </= 1,5 x LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants

Critère d'exclusion:

• Le sujet participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (> 10 mg/jour de prednisone, ou équivalent) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai. les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Chimiothérapie antérieure, thérapie à petites molécules ciblées ou thérapie biologique, dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire </= grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré (exc. alopécie)
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate avant de commencer le traitement
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai, aucun symptôme neurologique n'est revenu à la ligne de base), n'ont aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion , et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai,
• A une maladie auto-immune active, connue ou suspectée nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu, de diabète sucré de type 1 sont autorisés. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjorgen ne seront pas exclus de l'étude.
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle connue ou de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou il n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer , de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 5 mois pour les femmes, 7 mois pour les hommes après la dernière dose du traitement d'essai
• Antécédents d'anticorps anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-Cytotixic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou des voies de contrôle
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• Les sujets sont des prisonniers ou des détenus obligatoires