Temotsolomidin ja sen jälkeen nivolumabin vaikutusten määrittäminen kolorektaalisyöpäpotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkittava tai laillisesti valtuutettu edustaja on halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen kokeeseen
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu CRC
• Paikallisesti edennyt tai metastaattinen CRC
• MGMT-promoottorin metylaation vahvistus arkistoidussa kudoksessa PCR-analyysillä (milloin tahansa).
• MGMT-promoottorin metylaatio määritetään käyttämällä ARUP-laboratoriomääritystä (tai vastaavaa). Kokonaismetylaatio lasketaan lueteltujen CpG-kohtien keskiarvona. Kokonaismetylaatio 0-9 prosenttia ilmoitetaan "Ei havaittu", 10-29 prosenttia "matala taso" ja yhtä suuri tai enemmän kuin 30 prosenttia "Havaittu". Potilaiden on "havaittava" MGMT-promoottorin metylaatio ollakseen kelvollisia.
• Testattu MSI/dMMR:lle ja todettu olevan MSS- tai MMR-taito
• Potilaiden tulee olla refraktaarisia tai sietämättömiä vähintään kahdelle tavanomaiselle kemoterapialinjalle NCCN:n ohjeiden mukaisesti potilaille, jotka ovat kelvollisia intensiiviseen hoitoon. Tällaisten hoitojen tulisi sisältää vähintään hoito-ohjelmat, jotka sisältävät oksaliplatiinia tai irinotekaania yhdessä fluoripyrimidiinin kanssa (esim. FOLFOX tai FOLFIRI tai niiden muunnelmat).
• Vähintään yksi indeksivaurio, joka on mitattavissa RECIST 1.1:n perusteella
• Olla >/= 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
• Suostumus kasvainbiopsioihin ja verikokeisiin tutkimustarkoituksiin
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Osoita riittävä elimen toiminta taulukossa 6.1 määritellyllä tavalla. Kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 28 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.

Riittävät elinten toiminnan laboratorioarvot

Hematologinen

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >/= 1500/mcl
• Verihiutaleet >/= 100 000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobiini >/= 9,0 g/dl

Munuaiset

• Seerumin kreatiniini </= 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI
• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös CrCl:n kreatiniinin sijasta) >/= 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 x laitoksen ULN (kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan)

Maksa

• Seerumin kokonaisbilirubiini </= 1,5 x ULN -TAI - Suora bilirubiini </= ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
• AST (SGOT) ja ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -OR- </= 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
• Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen seerumiraskaus 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista
• Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevat ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen (määritelty kohdassa 7.1). Lisäksi miespuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

Koagulaatio

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) </= 1,5 x ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) </= 1,5 x ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisella terapeuttisella alueella

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilö osallistuu parhaillaan tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa (>10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta. inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa
• Aiempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai biologinen hoito 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli </= aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista (paitsi. hiustenlähtö)
• Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi ennen hoidon aloittamista
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljän viikon ajan ennen ensimmäistä koehoidon annosta, kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajenevista aivometastaasseista. eivätkä käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa,
• Hänellä on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, tyypin 1 diabetes mellitus ovat sallittuja. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjorgenin oireyhtymä.
• Hänellä on todisteita tunnetusta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa
• hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai osallistuminen ei ole tutkittavan edun mukaista , hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 5 kuukauden ajan naisilla, 7 kuukautta miehillä viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Aikaisempi anti-PD-1-, anti-PDL-1-, anti-PDL-2-, anti-sytotoksinen T-lymfosyyteihin liittyvä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aine tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka on spesifisesti kohdistettu T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspisteen polkuja
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Onko hänellä tunnettu aktiivinen B-hepatiitti (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV-RNA [laadullinen] havaitaan)
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Aiheet on vangittu tai pakkovangittuna