Determinando os efeitos da temozolomida seguida de nivolumabe em pacientes com câncer colorretal

Critério de inclusão:

• Sujeito ou representante legalmente autorizado, está disposto e é capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• CCR confirmado histologicamente ou citologicamente
• CCR localmente avançado ou metastático
• Confirmação da metilação do promotor MGMT em tecido arquivado por análise de PCR (a qualquer momento).
• A metilação do promotor MGMT é determinada usando o ensaio de laboratório ARUP (ou similar). A metilação total é calculada como uma média nos locais CpG listados. A metilação total de 0-9 por cento é relatada como "Não detectada", 10-29 por cento como "Baixo nível" e igual ou superior a 30 por cento como "Detectada". Os pacientes precisarão que a metilação do promotor MGMT seja "detectada" para serem elegíveis.
• Foi submetido a testes para MSI/dMMR e determinado como proficiente em MSS ou MMR
• Os indivíduos devem ser refratários ou intolerantes a pelo menos 2 linhas de quimioterapia padrão, de acordo com as diretrizes da NCCN para pacientes elegíveis para terapia intensiva. No mínimo, essas terapias devem incluir regimes contendo oxaliplatina ou irinotecano em combinação com uma fluoropirimidina (por exemplo, FOLFOX ou FOLFIRI ou suas variantes).
• Pelo menos uma lesão índice mensurável com base no RECIST 1.1
• Ter >/= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Consentimento para biópsias de tumores e coletas de sangue para fins de pesquisa
• Ter um status de desempenho ECOG de 0 ou 1
• Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na Tabela 6.1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após o início do tratamento.

Valores adequados de laboratório de função de órgão

hematológico

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >/= 1.500/mcl
• Plaquetas >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobina >/= 9,0 g/dL

Renal

• Creatinina sérica </= 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU
• Depuração de creatinina medida ou calculada (a TFG também pode ser usada no lugar da creatinina de CrCl) >/= 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional)

hepático

• Bilirrubina total sérica </= 1,5 x LSN -OU- Bilirrubina direta </= LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) </= 2,5 x LSN -OU- </= 5 x LSN para indivíduos com metástases hepáticas
• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter uma gravidez soro negativa dentro de 2 semanas antes do início do tratamento
• Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 5 meses após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano
• Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 7 meses após a última dose da terapia em estudo (definido na seção 7.1). Além disso, os indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.

Coagulação

• Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) </= 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) </= 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

Critério de exclusão:

• O sujeito está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (>10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental. esteroides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• Quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia biológica, dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, </= Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente (exc. alopecia)
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental, quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes , e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental,
• Tem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que requer tratamento sistêmico nos últimos 3 meses ou uma história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida, diabetes mellitus tipo 1 são permitidos. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjorgen não serão excluídos do estudo.
• Tem evidência de doença pulmonar intersticial conhecida ou pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito por toda a duração do estudo ou não é do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 5 meses para mulheres, 7 meses para homens após a última dose do tratamento experimental
• Anticorpo anterior anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-antígeno associado a linfócitos T citotílicos 4 (CTLA-4) ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou caminhos de ponto de verificação
• Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental
• Sujeitos são prisioneiros ou detidos compulsivamente