Bestämning av effekterna av temozolomid följt av nivolumab hos patienter med kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Subjekt eller juridiskt auktoriserad representant, är villig och kan ge skriftligt informerat samtycke/samtycke för rättegången
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftat CRC
• Lokalt avancerad eller metastaserande CRC
• Bekräftelse av MGMT-promotormetylering på arkiverad vävnad genom PCR-analys (när som helst).
• MGMT-promotormetylering bestäms med hjälp av ARUP-laboratorieanalysen (eller liknande). Total metylering beräknas som ett genomsnitt över listade CpG-ställen. Total metylering på 0-9 procent rapporteras som "Inte upptäckt" 10-29 procent som "Låg nivå" och lika med eller mer än 30 procent som "Detekterad". Patienter kommer att kräva MGMT-promotormetylering för att "upptäckas" för att vara berättigade.
• Genomgått testning för MSI/dMMR och fastställts vara MSS- eller MMR-kunnig
• Försökspersoner måste vara refraktära eller intoleranta mot minst 2 linjer av standardkemoterapi, enligt NCCN:s riktlinjer för patienter som är kvalificerade för intensiv terapi. Sådana terapier bör åtminstone inkludera kurer som innehåller oxaliplatin eller irinotekan i kombination med en fluoropyrimidin (t.ex. FOLFOX eller FOLFIRI eller deras varianter).
• Minst en indexlesion som är mätbar baserat på RECIST 1.1
• Var >/= 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke
• Samtycke för tumörbiopsier och blodprov i forskningssyfte
• Ha en ECOG-prestandastatus på 0 eller 1
• Demonstrera adekvat organfunktion enligt tabell 6.1, alla screeninglabb bör utföras inom 28 dagar efter behandlingsstart.

Tillräckliga laboratorievärden för organfunktioner

Hematologiska

• Absolut neutrofilantal (ANC) >/= 1 500/mcl
• Trombocyter >/= 100 000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobin >/= 9,0 g/dL

Njur

• Serumkreatinin </= 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER
• Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin av CrCl) >/= 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard)

Lever

• Totalt bilirubin i serum </= 1,5 x ULN -ELLER- Direkt bilirubin </= ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
• AST (SGOT) och ALAT (SGPT) </= 2,5 x ULN -ELLER- </= 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• Fertil kvinna bör ha en negativ serumgraviditet inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång i 5 månader efter den sista dosen av studiemedicinering. Fertila personer är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
• Manliga försökspersoner bör gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 7 månader efter den sista dosen av studieterapin (definierad i avsnitt 7.1). Dessutom måste manliga försökspersoner vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid.

Koagulering

• International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT) </= 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantia så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingens dos.
• Har en diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller motsvarande) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen. inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Tidigare kemoterapi, riktad terapi med små molekyler eller biologisk terapi, inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. </= grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel (exkl. alopeci)
• Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat innan behandlingen påbörjas
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling under minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen har eventuella neurologiska symtom återgått till baslinjen), inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före provbehandling,
• Har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Patienter med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn, typ 1 diabetes mellitus är tillåtna. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Har tecken på känd interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller så är det inte i försökspersonens bästa intresse att delta , enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till 5 månader för kvinnor, 7 månader för män efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Tidigare anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotixisk T-lymfocyt-associerad antigen-4 (CTLA-4) antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på samstimulering av T-celler eller kontrollvägar
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Ämnen är en fånge eller tvångsfängslad