Określenie wpływu temozolomidu, a następnie niwolumabu u pacjentów z rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik lub prawnie upoważniony przedstawiciel jest chętny i zdolny do wyrażenia świadomej pisemnej zgody/zgody na badanie
• CRC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie
• Lokalnie zaawansowany lub przerzutowy CRC
• Potwierdzenie metylacji promotora MGMT na zarchiwizowanej tkance za pomocą analizy PCR (w dowolnym czasie).
• Metylację promotora MGMT określa się za pomocą testu laboratoryjnego ARUP (lub podobnego). Całkowitą metylację oblicza się jako średnią z wymienionych miejsc CpG. Całkowita metylacja 0-9 procent jest zgłaszana jako „Nie wykryto”, 10-29 procent jako „Niski poziom”, a równa lub większa niż 30 procent jako „Wykryto”. Pacjenci będą wymagać „wykrycia” metylacji promotora MGMT, aby się zakwalifikować.
• Przeszedł testy na MSI/dMMR i został uznany za biegłego w MSS lub MMR
• Zgodnie z wytycznymi NCCN dla pacjentów kwalifikujących się do intensywnej terapii, pacjenci muszą wykazywać oporność lub nietolerancję na co najmniej 2 linie standardowej chemioterapii. Jako minimum takie terapie powinny obejmować schematy zawierające oksaliplatynę lub irynotekan w połączeniu z fluoropirymidyną (np. FOLFOX lub FOLFIRI lub ich warianty).
• Co najmniej jedna zmiana wskaźnikowa, która jest mierzalna na podstawie RECIST 1.1
• Mieć >/= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody
• Zgoda na biopsje guza i pobieranie krwi do celów badawczych
• Mieć status wydajności ECOG równy 0 lub 1
• Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w Tabeli 6.1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia.

Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów

Hematologiczne

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >/= 1500/ml
• Płytki >/= 100 000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hemoglobina >/= 9,0 g/dl

Nerkowy

• Stężenie kreatyniny w surowicy </= 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) >/= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN w placówce (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce)

Wątrobiany

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy </= 1,5 x ULN -LUB- Bilirubina bezpośrednia </= ULN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -LUB- </= 5 x ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemną ciążę w surowicy w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Osoby mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanego leku, przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (zdefiniowanej w punkcie 7.1). Ponadto mężczyźni muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.

Koagulacja

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) </= 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) </= 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje systemową terapię steroidową (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważną) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. sterydy wziewne lub miejscowe są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Uprzednia chemioterapia, ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa lub terapia biologiczna w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub u osób, które nie wyzdrowiały (tj. łysienie)
• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego, jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego,
• Ma czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub udokumentowaną historię klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespół wymagający ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych. Osoby z bielactwem lub rozwiązaną astmą/atopią dziecięcą, cukrzycą typu 1 są dozwolone. Osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie byłyby wykluczone z badania. Osoby ze stabilną hormonalną niedoczynnością tarczycy lub zespołem Sjorgena nie będą wykluczone z badania.
• Ma dowody na rozpoznaną śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 5 miesięcy dla kobiet, 7 miesięcy dla mężczyzn po ostatniej dawce badanego leku
• Wcześniejsze przeciwciała anty-PD-1, anty-PDL-1, anty-PDL-2, anty-cytotoksyczne przeciwciała przeciwko antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub punkty kontrolne
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Stwierdzono czynne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reaktywne) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo])
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Podmiotami są więźniowie lub tymczasowo aresztowani