Determinazione degli effetti della temozolomide seguita da nivolumab nei pazienti con carcinoma del colon-retto

Criterio di inclusione:

• Il soggetto o il rappresentante legalmente autorizzato, è disposto e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• CRC confermato istologicamente o citologicamente
• CRC localmente avanzato o metastatico
• Conferma della metilazione del promotore MGMT sul tessuto archiviato mediante analisi PCR (in qualsiasi momento).
• La metilazione del promotore MGMT viene determinata utilizzando il test di laboratorio ARUP (o simile). La metilazione totale viene calcolata come media tra i siti CpG elencati. La metilazione totale dello 0-9 percento viene riportata come "Non rilevata", il 10-29 percento come "Livello basso" e pari o superiore al 30 percento come "Rilevato". I pazienti richiederanno che la metilazione del promotore MGMT sia "rilevata" per essere idonei.
• Sottoposto a test per MSI/dMMR e determinato per essere competente in MSS o MMR
• I soggetti devono essere refrattari o intolleranti ad almeno 2 linee di chemioterapia standard, secondo le linee guida del NCCN per i pazienti idonei alla terapia intensiva. Come minimo, tali terapie dovrebbero includere regimi contenenti oxaliplatino o irinotecan in combinazione con una fluoropirimidina (ad es. FOLFOX o FOLFIRI o loro varianti).
• Almeno una lesione indice misurabile in base a RECIST 1.1
• Avere >/= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Consenso per biopsie tumorali e prelievi di sangue per scopi di ricerca
• Avere un performance status ECOG pari a 0 o 1
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella Tabella 6.1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento.

Adeguati valori di laboratorio sulla funzione degli organi

Ematologico

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >/= 1.500/mcl
• Piastrine >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Emoglobina >/= 9,0 g/dL

Renale

• Creatinina sierica </= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE
• Clearance della creatinina misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina di CrCl) >/= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale)

Epatico

• Bilirubina totale sierica </= 1,5 x ULN -OPPURE- Bilirubina diretta </= ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -OPPURE- </= 5 x ULN per soggetti con metastasi epatiche
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere una gravidanza sierica negativa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 mesi dopo l'ultima dose della terapia in studio (definita nella sezione 7.1). Inoltre, i soggetti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Coagulazione

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) </= 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) </= 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (> 10 mg / die di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. steroidi per via inalatoria o topici sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Chemioterapia precedente, terapia mirata a piccole molecole o terapia biologica, entro 2 settimane prima del Giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè </= Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza (es. alopecia)
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova, qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione , e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova,
• Ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori. Sono ammessi soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta, diabete mellito di tipo 1. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjorgen non saranno esclusi dallo studio.
• Ha evidenza di malattia polmonare interstiziale nota o polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare , ad avviso del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 5 mesi per le femmine, 7 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Precedente anticorpo anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-Cytotixic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] è rilevato)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• I soggetti sono prigionieri o detenuti obbligatoriamente