Bestimmung der Wirkung von Temozolomid gefolgt von Nivolumab bei Patienten mit Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Der Proband oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes CRC
• Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC
• Bestätigung der MGMT-Promotor-Methylierung an archiviertem Gewebe durch PCR-Analyse (jederzeit).
• Die Methylierung des MGMT-Promotors wird unter Verwendung des ARUP-Labortests (oder ähnlich) bestimmt. Die Gesamtmethylierung wird als Durchschnitt über die aufgelisteten CpG-Stellen berechnet. Eine Gesamtmethylierung von 0–9 Prozent wird als „Nicht nachgewiesen“, 10–29 Prozent als „Niedrig“ und gleich oder mehr als 30 Prozent als „Nachgewiesen“ gemeldet. Die Patienten müssen die Methylierung des MGMT-Promotors „nachweisen“, um in Frage zu kommen.
• MSI/dMMR-Tests unterzogen und als MSS- oder MMR-kompetent befunden
• Die Probanden müssen gemäß den NCCN-Richtlinien für Patienten, die für eine Intensivtherapie in Frage kommen, refraktär oder intolerant gegenüber mindestens 2 Linien der Standard-Chemotherapie sein. Solche Therapien sollten mindestens Regime umfassen, die Oxaliplatin oder Irinotecan in Kombination mit einem Fluoropyrimidin (z. B. FOLFOX oder FOLFIRI oder deren Varianten) enthalten.
• Mindestens eine nach RECIST 1.1 messbare Indexläsion
• >/= 18 Jahre alt sein am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Einwilligung in Tumorbiopsien und Blutentnahmen zu Forschungszwecken
• einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben
• Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie in Tabelle 6.1 definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

Angemessene Organfunktions-Laborwerte

Hämatologisch

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1.500/mcl
• Blutplättchen >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hämoglobin >/= 9,0 g/dl

Nieren

• Serumkreatinin </= 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) >/= 60 ml/min für Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN (Kreatinin-Clearance sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden)

Leber

• Gesamtbilirubin im Serum </= 1,5 x ULN -ODER- Direktes Bilirubin </= ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -OR- </= 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine negative Serumschwangerschaft haben
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie (definiert in Abschnitt 7.1) eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Außerdem müssen männliche Probanden bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

Gerinnung

• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) </= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) </= 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

Ausschlusskriterien:

• Der Proband nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Inhalative oder topische Steroide sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder biologische Therapie innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 der Studie oder die sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt haben (d. h. </= Grad 1 oder zu Studienbeginn) (außer Alopezie)
• Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend erholt haben
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen , und verwenden Sie seit mindestens 7 Tagen vor der Testbehandlung keine Steroide,
• Hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert. Probanden mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-1-Diabetes mellitus sind erlaubt. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden mit Hypothyreose, die auf Hormonersatz oder Sjorgen-Syndrom stabil ist, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.
• Hat Hinweise auf eine bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder die Teilnahme nicht im besten Interesse des Probanden ist , nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 5 Monate für Frauen, 7 Monate für Männer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Vorheriger Anti-PD-1-, Anti-PDL-1-, Anti-PDL-2-, Anti-Cytotixic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder ein anderer Antikörper oder ein Medikament, das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielt oder Checkpoint-Wege
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Untertan ist ein Gefangener oder Zwangsverwahrter