Bestemmelse af virkningerne af temozolomid efterfulgt af nivolumab hos patienter med tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Subjekt eller juridisk autoriseret repræsentant, er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Histologisk eller cytologisk bekræftet CRC
• Lokalt fremskreden eller metastatisk CRC
• Bekræftelse af MGMT-promotormethylering på arkiveret væv ved PCR-analyse (når som helst).
• MGMT-promotor-methylering bestemmes ved hjælp af ARUP-laboratorieanalysen (eller lignende). Total methylering beregnes som et gennemsnit på tværs af listede CpG-steder. Total methylering på 0-9 procent rapporteres som "Ikke detekteret" 10-29 procent som "Lavt niveau" og lig med eller mere end 30 procent som "Opdaget". Patienter vil kræve MGMT-promotormethylering for at blive "detekteret" for at være berettiget.
• Gennemgået test for MSI/dMMR og fastslået at være MSS eller MMR dygtig
• Forsøgspersoner skal være refraktære eller intolerante over for mindst 2 linjer af standard kemoterapi i henhold til NCCN-retningslinjer for patienter, der er kvalificerede til intensiv terapi. Sådanne behandlinger bør som minimum omfatte regimer indeholdende oxaliplatin eller irinotecan i kombination med en fluoropyrimidin (f.eks. FOLFOX eller FOLFIRI eller deres varianter).
• Mindst én indekslæsion, som er målbar baseret på RECIST 1.1
• Være >/= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Samtykke til tumorbiopsier og blodprøver til forskningsformål
• Har en ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 6.1, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 28 dage efter behandlingsstart.

Tilstrækkelige laboratorieværdier for organfunktioner

Hæmatologisk

• Absolut neutrofiltal (ANC) >/= 1.500/mcl
• Blodplader >/= 100.000/mcl
• WBC >/= 2000/ul
• Hæmoglobin >/= 9,0 g/dL

Renal

• Serumkreatinin </= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER
• Målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin af CrCl) >/= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard)

Hepatisk

• Total bilirubin i serum </= 1,5 x ULN -ELLER- Direkte bilirubin </= ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) </= 2,5 x ULN -ELLER- </= 5 x ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet inden for 2 uger før behandlingsstart
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien indtil 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien (defineret i afsnit 7.1). Derudover skal mandlige forsøgspersoner være villige til at afstå fra sæddonation i denne periode.

Koagulering

• International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) </= 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) </= 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (>10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling. inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Forudgående kemoterapi, målrettet terapi med små molekyler eller biologisk terapi inden for 2 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. </= grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel (undtagen. alopeci)
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt før behandlingen påbegyndes
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling er eventuelle neurologiske symptomer vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før prøvebehandling,
• Har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 3 måneder eller en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom, eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi, type 1 diabetes mellitus er tilladt. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjørgens syndrom vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.
• Har tegn på kendt interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller det er ikke i forsøgspersonens bedste interesse at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget gennem 5 måneder for kvinder, 7 måneder for mænd efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Tidligere anti-PD-1, anti-PDL-1, anti-PDL-2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje
• Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist)
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Emner er en fanger eller tvangstilbageholdt