STAT4 u roztroušené sklerózy pomocí PCR a průtokové cytometrie

Roztroušená skleróza (RS) je chronické, zánětlivé, demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) (Huang et al., 2017).

Přesná etiologie onemocnění není známa, jde o heterogenní, multifaktoriální a imunitně zprostředkované onemocnění, které je způsobeno komplexními interakcemi gen-prostředí (Olsson el al., 2017). Je zprostředkována autoreaktivními lymfocyty, které procházejí hematoencefalickou bariérou (BBB) ​​a vstupují do CNS, kde způsobují lokální zánět, který má za následek demyelinizaci, gliotické jizvy a ztrátu axonů (Huang et al., 2017).

Nástup RS byl typicky pozorován u jedinců ve věku od 20 do 40 let, s poměrem žen a mužů 2:1 (Koch-Henriksen a Sørensen, 2010). Podle zdokumentovaného registru RS z Egypta provedeného v letech 2010 a 2017 se epidemiologie RS mírně lišila od jiných arabských zemí a západních zemí. Průměrný věk nástupu onemocnění byl 26,6±7,8 let, přičemž většinu tvoří ženy (2,11:1). Relaps-remitující RS byla nejčastějším typem (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). A jeho prevalence byla zjištěna 14,1/100 000 (Hashem a kol., 2010).

Patologickým znakem RS je hromadění zánětlivých demyelinizačních lézí, které se vyskytují v bílé hmotě a šedé hmotě mozku a míchy (Celius a Smestad, 2009).

MS je považována za autoimunitní poruchu zprostředkovanou T buňkami s převahou CD8+ buněk ve srovnání s jinými podskupinami T buněk. Onemocnění začíná zánětlivými lézemi, které se skládají převážně z CD8+ T buněk a CD4+ T buněk a aktivují mikroglie/makrofágy (Traugott a kol., 1983; Ferguson a kol., 1997). B lymfocyty a jejich cytokiny jsou dalšími faktory v patogenezi onemocnění. Mají pozitivní i negativní účinky na rozvoj RS prostřednictvím lymfotoxinu, respektive IL-10 (Duddy el al., 2007). Může být spuštěna různými složkami životního prostředí, jako je expozice ultrafialovému světlu, léky, chemikálie a virové infekce (Olsson el al., 2017).

Klinické příznaky RS jsou určeny přesným neuroanatomickým umístěním plaku; onemocnění je v podstatě diagnostikováno manifestací symptomů a znaků, které lze připsat lézím bílé hmoty. Může se jevit jako náhlý nástup fokálních senzorických poruch, které jsou doprovázeny jednostranným nebolestivým poškozením zraku, dvojitým viděním, slabostí končetin, nestabilní chůzí a střevními nebo močovými příznaky (Celius a Smestad, 2009).

Ačkoli je RS spojena se změnou průměrné délky života, není považována za smrtelný stav a klinický průběh, který se zdá být velmi variabilní, je pro jednotlivého pacienta nepředvídatelný. Typicky jsou časná stádia onemocnění (relabující remitující MS) (RRMS) charakterizována reverzibilními klinickými exacerbacemi nebo relapsy. Je způsobena autoreaktivními imunitními buňkami, které se dostávají do CNS, což vede k fokálnímu zánětu a demyelinizaci, která je často viditelná jako léze zesilující gadolinium na zobrazování magnetickou rezonancí (MRI). Po relapsech následují období klinické remise, když zánět odezní a dojde k remyelinizaci (Mahad el al., 2015).

Sekundárně progresivní RS (SPMS) je chronický zánět s tvorbou jizev, akumulací axonálního poškození a atrofií mozku a inhibicí remyelinizace přispívají k progresivně se zhoršující invaliditě. U ~15 % pacientů je onemocnění progresivní od klinického počátku a je označeno jako primárně progresivní RS (PPMS) (Harris et al., 2017).

Diagnóza RS je primárně klinická, pro odlišení od jiných podobných neurologických projevů byla navržena McDonaldova kritéria (Filippi et al., 2018).

Je zajímavé, že u RS byly popsány geneticky podmíněné změny signálních odpovědí a aktivačních prahů ve specifických imunitních buněčných liniích. Identifikace dysregulovaných signálních drah v buněčných kompartmentech relevantních pro onemocnění a jejich vztah s genetickou variabilitou by mohla představovat užitečnou strategii pro lepší pochopení přirozené historie RS a objevování nových terapeutických cílů (Housley et el., 2015).

Lidské geny STAT (převodník signálu a aktivátor transkripce) byly identifikovány ve třech chromozomálních shlucích: STAT1 a STAT4 na lidském chromozomu 2 (q12-33); STAT2 a STAT6 na chromozomu 12 (q13-14); a STAT3, STAT5a a 5b na chromozomu 17 (q11.2-22). Tento gen kóduje transkripční faktor, který může být aktivován interleukinem (IL)-12 a IL-23 a hraje roli v signalizaci prostřednictvím receptoru interferonu typu 1 (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 je nezbytný pro signalizaci IL-12 a indukuje produkci interferonu-gama (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). Přenos signálu z interferonů zahrnuje STAT1 a STAT4 (Raafat et al., 2015).

Abnormální hladiny fosforylovaných proteinů patřících do rodiny STAT v mononukleárních buňkách periferní krve pacientů s RS byly spojeny s řadou klinicky relevantních fenotypů (Canto et al., 2018).

Rozsáhlé zapojení interferonů typu I a typu II do patogeneze RS učinilo ze STAT4 zjevnou kandidátskou oblast pro genetickou predispozici k těmto autoimunitním onemocněním (Bolin et al. 2013). Kromě toho byl navržen požadavek STAT4 v produkci IL-17 indukované IL-23 (Tanasescu et al. 2010).