STAT4 multippeliskleroosissa PCR:llä ja virtaussytometrialla

Multippeliskleroosi (MS) on krooninen, tulehduksellinen, demyelinoiva ja neurodegeneratiivinen keskushermoston (CNS) sairaus (Huang et al., 2017).

Taudin tarkkaa etiologiaa ei tunneta, se on heterogeeninen, monitekijäinen ja immuunivälitteinen sairaus, joka johtuu monimutkaisista geeni-ympäristövuorovaikutuksista (Olsson et al., 2017). Sitä välittävät autoreaktiiviset lymfosyytit, jotka ylittävät veri-aivoesteen (BBB) ​​ja menevät keskushermostoon, missä ne aiheuttavat paikallista tulehdusta, joka johtaa demyelinaatioon, glioottiseen arpeutumiseen ja aksonien katoamiseen (Huang et al., 2017).

MS-taudin puhkeamista on havaittu tyypillisesti 20–40-vuotiailla henkilöillä, ja naisen ja miehen välinen suhde on 2:1 (Koch-Henriksen ja Sørensen, 2010). Egyptistä vuosina 2010 ja 2017 tehdyn dokumentoidun MS-rekisterin mukaan MS-taudin epidemiologia poikkesi hieman muista arabimaista ja länsimaista. Keskimääräinen taudin alkamisikä oli 26,6±7,8 enemmistön ollessa naisia ​​(2,11:1). Relapsoiva-remittoiva MS-tauti oli yleisin tyyppi (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). Ja sen esiintyvyyden todettiin olevan 14,1/100 000 (Hashem et ai., 2010).

MS-taudin patologinen tunnusmerkki on tulehduksellisten demyelinisoivien leesioiden kerääntyminen aivojen ja selkäytimen valkoiseen ja harmaaseen aineeseen (Celius ja Smestad, 2009).

MS-tautia pidetään T-soluvälitteisenä autoimmuunisairautena, jossa CD8+-solut hallitsevat muihin T-solujen alaryhmiin verrattuna. Sairaus alkaa tulehduksellisista vaurioista, jotka koostuvat pääasiassa CD8+-T-soluista ja CD4+-T-soluista, ja aktivoivat mikrogliaa/makrofageja (Traugott et ai., 1983; Ferguson et ai., 1997). B-lymfosyytit ja niiden sytokiinit ovat muita tekijöitä taudin patogeneesissä. Niillä on sekä positiivisia että negatiivisia vaikutuksia MS-taudin kehittymiseen lymfotoksiinin ja IL-10:n kautta (Duddy et al., 2007). Sen voivat laukaista erilaiset ympäristötekijät, kuten altistuminen ultraviolettivalolle, lääkkeille, kemikaaleille ja virusinfektioille (Olsson et al., 2017).

MS-taudin kliiniset oireet määräytyvät plakin tarkan neuroanatomisen sijainnin perusteella; sairaus diagnosoidaan pääasiassa oireiden ja merkkien ilmentymisen perusteella, jotka johtuvat valkoisen aineen vaurioista. Se voi ilmetä äkillisenä fokaalisen aistihäiriönä, johon liittyy yksipuolinen kivuton näkövaurio, kaksoisnäkö, raajojen heikkous, kävelyn epävakaus ja suolen tai virtsarakon oireet (Celius ja Smestad, 2009).

Vaikka MS-tautiin liittyy keskimääräisen elinajan odotteen muutos, sitä ei pidetä kuolemaan johtavana tilana, ja kliininen kulku, joka näyttää erittäin vaihtelevalta, on yksittäisen potilaan osalta arvaamaton. Tyypillisesti taudin varhaisvaiheille (relapsoiva remittoiva MS) (RRMS) on tunnusomaista palautuvat kliiniset pahenemisvaiheet tai pahenemisvaiheet. Sen aiheuttavat autoreaktiiviset immuunisolut, jotka kulkevat keskushermostoon, mikä johtaa fokaaliseen tulehdukseen ja demyelinisaatioon, joka näkyy usein gadoliinia lisäävinä vaurioina magneettikuvauksessa (MRI). Relapseja seuraa kliinisen remission jaksot, kun tulehdus häviää ja remyelinaatio tapahtuu (Mahad el al., 2015).

Sekundaarisesti etenevä MS (SPMS) on krooninen tulehdus, johon liittyy arpien muodostumista, aksonivaurioiden kertymistä ja aivojen surkastumista sekä remyelinaation estymistä. Noin 15 %:lla potilaista sairaus etenee kliinisestä alusta alkaen ja sitä kutsutaan primäärisesti progressiiviseksi MS-tautiksi (PPMS) (Harris et al., 2017).

MS-taudin diagnoosi on ensisijainen kliininen, ja sen erottamiseksi muista vastaavista neurologisista ilmenemismuodoista on ehdotettu McDonald-kriteerejä (Filippi et al., 2018).

Mielenkiintoista on, että geneettisesti määrättyjä muutoksia signaalivasteissa ja aktivaatiokynnyksissä spesifisissä immuunisolulinjoissa on kuvattu MS:ssä. Taudin kannalta merkityksellisten soluosastojen epäsäänneltyjen signalointireittien ja niiden suhteen geneettiseen varianssiin tunnistaminen voisi olla hyödyllinen strategia MS-taudin luonnollisen historian ymmärtämiseksi ja uusien terapeuttisten kohteiden löytämiseksi (Housley et el., 2015).

Ihmisen STAT-geenit (signaalimuunnin ja transkription aktivaattori) on tunnistettu kolmessa kromosomiklusterissa: STAT1 ja STAT4 ihmisen kromosomissa 2 (q12-33); STAT2 ja STAT6 kromosomissa 12 (q13-14); ja STAT3, STAT5a ja 5b kromosomissa 17 (q11.2-22). Tämä geeni koodaa transkriptiotekijää, jonka interleukiini (IL)-12 ja IL-23 voivat aktivoida, ja sillä on rooli signaloinnissa tyypin 1 interferoni (IFN I) -reseptorin kautta (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 on välttämätön IL-12:n signaloinnille ja indusoi gamma-interferoni (IFNy) -tuotantoa (Gestermann et al., 2010). Signaalin siirto interferoneista sisältää STAT1:n ja STAT4:n (Raafat et al., 2015).

STAT-perheeseen kuuluvien fosforyloitujen proteiinien epänormaalit tasot MS-potilaiden perifeerisen veren mononukleaarisoluissa on yhdistetty useisiin kliinisesti merkityksellisiin fenotyyppeihin (Canto et al., 2018).

Tyypin I ja tyypin II interferonien laaja osallisuus MS-taudin patogeneesissä teki STAT4:stä ilmeisen ehdokasalueen näiden autoimmuunisairauksien geneettiselle alttiudelle (Bolin et al. 2013). Lisäksi on ehdotettu STAT4:n tarvetta IL-23:n indusoimassa IL-17:n tuotannossa (Tanasescu et al. 2010).