PCR およびフローサイトメトリーによる多発性硬化症における STAT4

多発性硬化症 (MS) は、中枢神経系 (CNS) の慢性、炎症性、脱髄性および神経変性疾患です (Huang et al., 2017)。

この疾患の正確な病因は不明であり、複雑な遺伝子と環境の相互作用によって引き起こされる、異種性、多因子性、および免疫介在性疾患です (Olsson et al., 2017)。 これは、血液脳関門 (BBB) を通過して CNS に入る自己反応性リンパ球によって媒介され、局所炎症を引き起こし、脱髄、神経膠性瘢痕化、および軸索喪失を引き起こします (Huang et al., 2017)。

MS の発症は通常、20 歳から 40 歳の個人で観察されており、女性と男性の比率は 2:1 です (Koch-Henriksen and Sørensen, 2010)。 2010 年と 2017 年に行われたエジプトの文書化された MS レジストリによると、MS の疫学は他のアラブ諸国や西側諸国とはわずかに異なっていました。 平均発症年齢は26.6±7.8歳 年、大部分は女性です (2.11:1)。 再発寛解型 MS が最も一般的なタイプ (75.1%) でした (Hamdy et al., 2017)。 そして、その有病率は 14.1/100.000 であることがわかりました (ハシェム他、2010)。

MS の病理学的特徴は、脳と脊髄の白質と灰白質に発生する炎症性脱髄病変の蓄積です (Celius and Smestad, 2009)。

ＭＳは、他のＴ細胞サブセットと比較してＣＤ８＋細胞が優勢であるＴ細胞介在性自己免疫障害とみなされている。 この疾患は、主に CD8+ T 細胞および CD4+ T 細胞からなる炎症誘発病変で始まり、ミクログリア/マクロファージを活性化します (Traugott et al., 1983; Ferguson et al., 1997)。 B リンパ球とそのサイトカインは、この疾患の病因における他の要因です。 それらは、それぞれリンホトキシンと IL-10 を介して MS の発症に正と負の両方の影響を及ぼします (Duddy et al., 2007)。 紫外線、薬物、化学物質、ウイルス感染など、さまざまな環境要素によって引き起こされる可能性があります (Olsson et al., 2017)。

MS の臨床症状は、プラークの正確な神経解剖学的位置によって決まります。この疾患は、本質的に、白質の病変に起因する症状および徴候の発現によって診断されます。 それは、視覚の片側性の痛みのない損傷、複視、四肢の衰弱、歩行の不安定さ、および腸または膀胱の症状を伴う局所感覚障害の突然の発症として現れる場合があります (Celius and Smestad, 2009)。

多発性硬化症は平均余命の変化と関連していますが、致命的な状態とは見なされておらず、非常に変化しやすいように見える臨床経過は、個々の患者にとって予測不可能です。 通常、疾患の初期段階 (再発性寛解 MS) (RRMS) は、可逆的な臨床的増悪または再発によって特徴付けられます。 これは、中枢神経系に侵入する自己反応性免疫細胞によって引き起こされ、局所的な炎症と脱髄を引き起こし、磁気共鳴画像法 (MRI) でガドリニウム増強病変として見えることがよくあります。 再発の後には、炎症が解消し、再ミエリン化が起こるにつれて、臨床的寛解の期間が続きます (Mahad et al., 2015)。

二次進行性多発性硬化症 (SPMS) は、瘢痕形成、軸索損傷の蓄積および脳萎縮、ならびに再ミエリン化の阻害を伴う慢性炎症であり、障害が徐々に悪化します。 患者の約 15% で、この疾患は臨床的発症から進行性であり、一次進行型 MS (PPMS) と指定されています (Harris et al., 2017)。

MS の診断は一次臨床であり、他の同様の神経症状と区別するために、McDonald 基準が提案されています (Filippi et al., 2018)。

興味深いことに、特定の免疫細胞系統におけるシグナル伝達応答と活性化閾値の遺伝的に決定された変化が、MS で説明されています。 疾患に関連する細胞コンパートメントの調節不全のシグナル伝達経路と、遺伝的分散との関係を特定することは、MS の自然史をよりよく理解し、新しい治療標的を発見するための有用な戦略となる可能性があります (Housley et al., 2015)。

ヒト STAT (シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子) 遺伝子は、3 つの染色体クラスターで同定されています。 12 番染色体上の STAT2 および STAT6 (q13-14)。 17 番染色体上の STAT3、STAT5a、および 5b (q11.2-22)。 この遺伝子は、インターロイキン (IL)-12 および IL-23 によって活性化される転写因子をコードし、1 型インターフェロン (IFN I) 受容体を介したシグナル伝達において役割を果たします (Ceccarelli et al., 2015)。

STAT4 は IL-12 シグナル伝達に不可欠であり、インターフェロン ガンマ (IFNγ) 産生を誘導します (Gestermann et al., 2010)。 インターフェロンからのシグナル伝達には、STAT1 と STAT4 が関与します (Raafat et al., 2015)。

MS 患者の末梢血単核細胞における STAT ファミリーに属するリン酸化タンパク質の異常レベルは、多くの臨床的に関連する表現型と関連しています (Canto et al., 2018)。

MS の病因における I 型および II 型インターフェロンの広範な関与により、STAT4 はこれらの自己免疫疾患に対する遺伝的素因の明らかな候補領域になりました (Bolin et al. 2013)。 さらに、IL-23 による IL-17 産生における STAT4 の必要性が示唆されています (Tanasescu et al. 2010)。