STAT4 szklerózis multiplexben PCR-rel és áramlási citometriával

A sclerosis multiplex (MS) a központi idegrendszer (CNS) krónikus, gyulladásos, demyelinizációs és neurodegeneratív betegsége (Huang et al., 2017).

A betegség pontos etiológiája nem ismert, heterogén, multifaktoriális és immunmediált betegségről van szó, amelyet összetett gén-környezet kölcsönhatások okoznak (Olsson el al., 2017). Autoreaktív limfociták közvetítik, amelyek átjutnak a vér-agy gáton (BBB) ​​és bejutnak a központi idegrendszerbe, ahol helyi gyulladást okoznak, ami demyelinizációt, gliotikus hegesedést és axonvesztést eredményez (Huang és mtsai, 2017).

Az SM megjelenését jellemzően 20 és 40 év közötti egyéneknél figyelték meg, a nők és férfiak aránya 2:1 (Koch-Henriksen és Sørensen, 2010). Az egyiptomi, 2010-ben és 2017-ben készített dokumentált SM-nyilvántartás szerint az SM epidemiológiája kissé eltért más arab országoktól és nyugati országoktól. A betegség kezdetének átlagos életkora 26,6±7,8 év volt év, többségük nő (2,11:1). A recidiváló-remittáló SM volt a leggyakoribb típus (75,1%) (Hamdy et al., 2017). A prevalenciáját pedig 14,1/100 000-nek találták (Hashem et al., 2010).

Az SM kóros jellemzője a gyulladásos demyelinizációs elváltozások felhalmozódása, amelyek az agy és a gerincvelő fehérállományában és szürkeállományában fordulnak elő (Celius és Smestad, 2009).

Az MS-t T-sejtek által közvetített autoimmun rendellenességnek tekintik, amelyben a CD8+ sejtek túlsúlyban vannak, összehasonlítva más T-sejt-alcsoportokkal. A betegség főleg CD8+ T-sejtekből és CD4+ T-sejtekből álló gyulladásos elváltozásokban kezdődik, és aktiválja a mikrogliákat/makrofágokat (Traugott és mtsai, 1983; Ferguson és mtsai, 1997). A B-limfociták és citokinek a betegség patogenezisének további tényezői. Mind pozitív, mind negatív hatásuk van az SM kialakulásában a limfotoxin és az IL-10 révén (Duddy és mtsai, 2007). Különféle környezeti összetevők válthatják ki, például ultraibolya fény, gyógyszerek, vegyszerek és vírusfertőzések (Olsson és mtsai, 2017).

Az SM klinikai tüneteit a plakk pontos neuroanatómiai elhelyezkedése határozza meg; a betegséget alapvetően a fehérállomány elváltozásainak tulajdonítható tünetek és jelek megnyilvánulása alapján diagnosztizálják. Fokális érzékszervi zavarok hirtelen fellépéseként jelentkezhet, amelyet egyoldalú, fájdalommentes látáskárosodás, kettős látás, végtaggyengeség, járásbizonytalanság és bél- vagy hólyagtünetek kísérnek (Celius és Smestad, 2009).

Bár az SM összefüggésbe hozható az átlagos várható élettartam változásával, nem tekinthető végzetes állapotnak, és a klinikai lefolyás, amely nagyon változónak tűnik, az egyes betegek számára kiszámíthatatlan. A betegség korai stádiumait (relapszusos remittáló SM) (RRMS) általában reverzibilis klinikai exacerbációk vagy relapszusok jellemzik. Ezt a központi idegrendszerbe bejutó autoreaktív immunsejtek okozzák, amelyek gócos gyulladást és demyelinizációt eredményeznek, ami gyakran gadolínium-növelő elváltozásként látható a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI). A relapszusokat klinikai remissziós periódusok követik, amikor a gyulladás megszűnik, és remielinizáció következik be (Mahad el al., 2015).

A másodlagos progresszív SM (SPMS) hegképződéssel, axonális károsodás felhalmozódásával és agysorvadással járó krónikus gyulladás, valamint a remyelinizáció gátlása hozzájárul a rokkantság fokozatos súlyosbodásához. A betegek kb. 15%-ánál a betegség a klinikai kezdettől kezdve progresszív, és elsődleges progresszív SM-nek (PPMS) nevezik (Harris et al., 2017).

Az SM diagnózisa elsődleges klinikai jellegű, a többi hasonló neurológiai megnyilvánulástól való megkülönböztetésére McDonald-kritériumokat javasoltak (Filippi et al., 2018).

Érdekes módon SM-ben leírták a jelátviteli válaszok és az aktiválási küszöbök genetikailag meghatározott változásait specifikus immunsejtvonalakban. A betegség szempontjából releváns sejtkompartmentekben a diszregulált jelátviteli útvonalak azonosítása és ezek kapcsolata a genetikai varianciával hasznos stratégia lehet az SM természetes történetének jobb megértéséhez és új terápiás célpontok felfedezéséhez (Housley et al., 2015).

A humán STAT (jelátalakító és transzkripció aktivátor) génjeit három kromoszómaklaszterben azonosították: STAT1 és STAT4 a humán 2. kromoszómán (q12-33); STAT2 és STAT6 a 12. kromoszómán (q13-14); és STAT3, STAT5a és 5b a 17. kromoszómán (q11.2-22). Ez a gén egy transzkripciós faktort kódol, amelyet az interleukin (IL)-12 és IL-23 aktiválhat, és szerepet játszik az 1-es típusú interferon (IFN I) receptoron keresztüli jelátvitelben (Ceccarelli et al., 2015).

A STAT4 nélkülözhetetlen az IL-12 jelátviteléhez, és indukálja az interferon-gamma (IFNγ) termelést (Gestermann és mtsai, 2010). Az interferonok jelátvitele a STAT1-et és a STAT4-et érinti (Raafat et al., 2015).

Az SM-betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiben a STAT családba tartozó foszforilált fehérjék kóros szintjeit számos klinikailag releváns fenotípussal hozták összefüggésbe (Canto et al., 2018).

Az I. és II. típusú interferonok kiterjedt részvétele az SM patogenezisében a STAT4-et nyilvánvaló jelöltrégióvá tette ezen autoimmun betegségek genetikai hajlamában (Bolin et al. 2013). Ezen túlmenően a STAT4 szükségessége az IL-23 által kiváltott IL-17 termelésben felmerült (Tanasescu et al. 2010).