STAT4 при рассеянном склерозе с помощью ПЦР и проточной цитометрии

Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы (ЦНС) (Huang et al., 2017).

Точная этиология заболевания неизвестна, это гетерогенное, многофакторное и иммуноопосредованное заболевание, вызываемое сложными взаимодействиями генов и окружающей среды (Olsson et al., 2017). Это опосредовано аутореактивными лимфоцитами, которые преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и попадают в ЦНС, где они вызывают местное воспаление, которое приводит к демиелинизации, глиотическим рубцеванию и потере аксонов (Huang et al., 2017).

Начало рассеянного склероза обычно наблюдается у лиц в возрасте от 20 до 40 лет, при соотношении женщин и мужчин 2:1 (Koch-Henriksen and Sørensen, 2010). Согласно задокументированному реестру РС из Египта, проведенному в 2010 и 2017 годах, эпидемиология РС немного отличалась от других арабских и западных стран. Средний возраст начала заболевания составил 26,6±7,8 года. лет, причем большинство составляют женщины (2.11:1). Ремиттирующий РС был наиболее распространенным типом (75,1%) (Hamdy et al., 2017). И его распространенность оказалась равной 14,1/100 000. (Хашем и др., 2010).

Патологическим признаком РС является накопление воспалительных демиелинизирующих поражений, возникающих в белом и сером веществе головного и спинного мозга (Celius and Smestad, 2009).

Рассеянный склероз рассматривается как аутоиммунное заболевание, опосредованное Т-клетками, с преобладанием клеток CD8+ по сравнению с другими субпопуляциями Т-клеток. Заболевание начинается с воспалительных поражений, состоящих в основном из CD8+ Т-клеток и CD4+ Т-клеток, и активирует микроглию/макрофаги (Traugott et al., 1983; Ferguson et al., 1997). В-лимфоциты и их цитокины являются другими факторами патогенеза заболевания. Они оказывают как положительное, так и отрицательное влияние на развитие РС посредством лимфотоксина и ИЛ-10 соответственно (Duddy et al., 2007). Это может быть вызвано различными компонентами окружающей среды, такими как воздействие ультрафиолетового света, лекарств, химических веществ и вирусных инфекций (Olsson et al., 2017).

Клинические симптомы РС определяются точным нейроанатомическим расположением бляшки; заболевание в основном диагностируется по проявлению симптомов и признаков, связанных с поражением белого вещества. Он может проявляться резким началом очаговых сенсорных нарушений, сопровождающихся односторонним безболезненным поражением зрения, двоением в глазах, слабостью конечностей, шаткостью походки и симптомами со стороны кишечника или мочевого пузыря (Celius and Smestad, 2009).

Хотя рассеянный склероз связан с изменением средней ожидаемой продолжительности жизни, он не считается фатальным состоянием, а клиническое течение, которое представляется весьма вариабельным, непредсказуемо для отдельного пациента. Как правило, ранние стадии заболевания (рецидивирующе-ремиттирующий РС) (РРРС) характеризуются обратимыми клиническими обострениями или рецидивами. Это вызвано аутореактивными иммунными клетками, которые проникают в ЦНС, что приводит к очаговому воспалению и демиелинизации, часто видимым как очаги с усилением гадолиния на магнитно-резонансной томографии (МРТ). За рецидивами следуют периоды клинической ремиссии по мере стихания воспаления и возникновения ремиелинизации (Mahad et al., 2015).

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) представляет собой хроническое воспаление с образованием рубцов, накоплением повреждений аксонов и атрофией головного мозга, а ингибирование ремиелинизации способствует прогрессирующему ухудшению инвалидности. Примерно у 15% пациентов заболевание прогрессирует с момента клинического появления и определяется как первично-прогрессирующий РС (ППРС) (Harris et al., 2017).

Диагноз РС является первично-клиническим, для отличия его от других подобных неврологических проявлений предложены критерии Макдональда (Filippi et al., 2018).

Интересно, что при РС были описаны генетически детерминированные изменения сигнальных ответов и порогов активации в специфических линиях иммунных клеток. Выявление нерегулируемых сигнальных путей в клеточных компартментах, имеющих отношение к заболеванию, и их связи с генетической изменчивостью может представлять собой полезную стратегию для лучшего понимания естественного течения рассеянного склероза и обнаружения новых терапевтических мишеней (Housley et al., 2015).

Гены STAT человека (преобразователь сигналов и активатор транскрипции) были идентифицированы в трех хромосомных кластерах: STAT1 и STAT4 на хромосоме 2 человека (q12-33); STAT2 и STAT6 на хромосоме 12 (q13-14); и STAT3, STAT5a и 5b на хромосоме 17 (q11.2-22). Этот ген кодирует фактор транскрипции, который может быть активирован интерлейкином (IL)-12 и IL-23 и играет роль в передаче сигналов через рецептор интерферона 1 типа (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 необходим для передачи сигналов IL-12 и индуцирует продукцию гамма-интерферона (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). В передаче сигнала от интерферонов участвуют STAT1 и STAT4 (Raafat et al., 2015).

Аномальные уровни фосфорилированных белков, принадлежащих к семейству STAT, в мононуклеарных клетках периферической крови пациентов с РС связаны с рядом клинически значимых фенотипов (Canto et al., 2018).

Широкое участие интерферонов типа I и типа II в патогенезе РС сделало STAT4 очевидным регионом-кандидатом на генетическую предрасположенность к этим аутоиммунным заболеваниям (Bolin et al. 2013). Более того, предполагалось, что STAT4 необходим для продукции IL-17, индуцированной IL-23 (Tanasescu et al. 2010).