STAT4 na Esclerose Múltipla por PCR e Citometria de Fluxo

A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa do sistema nervoso central (SNC) (Huang et al., 2017).

A etiologia exata da doença é desconhecida, é uma doença heterogênea, multifatorial e imunomediada causada por complexas interações gene-ambiente (Olsson et al., 2017). É mediada por linfócitos autorreativos que atravessam a barreira hematoencefálica (BHE) e entram no SNC, onde causam inflamação local que resulta em desmielinização, cicatrização gliótica e perda axonal (Huang et al., 2017).

O início da EM tem sido tipicamente observado em indivíduos com idade entre 20 e 40 anos, com uma proporção de mulheres para homens de 2:1 (Koch-Henriksen e Sørensen, 2010). De acordo com um registro documentado de EM do Egito feito em 2010 e 2017, a epidemiologia da EM foi ligeiramente diferente de outros países árabes e países ocidentais. A idade média de início da doença foi de 26,6±7,8 anos, sendo a maioria do sexo feminino (2,11:1). A EM remitente-recorrente foi o tipo mais comum (75,1%) (Hamdy et al., 2017). E sua prevalência foi de 14,1/100.000 (Hashem e outros, 2010).

A característica patológica da EM é o acúmulo de lesões desmielinizantes inflamatórias que ocorrem na substância branca e na substância cinzenta do cérebro e da medula espinhal (Celius e Smestad, 2009).

A EM é considerada um distúrbio autoimune mediado por células T com predominância de células CD8+ em comparação com outros subconjuntos de células T. A doença começa em lesões inflamatórias induzidas que consistem principalmente em células T CD8+ e células T CD4+ e ativam micróglias/macrófagos (Traugott et al., 1983; Ferguson el al., 1997). Linfócitos B e suas citocinas são outros fatores na patogênese da doença. Eles têm efeitos positivos e negativos no desenvolvimento da EM por meio da linfotoxina e da IL-10, respectivamente (Duddy el al., 2007). Pode ser desencadeada por vários componentes ambientais, como exposição à luz ultravioleta, medicamentos, produtos químicos e infecções virais (Olsson et al., 2017).

Os sintomas clínicos da EM são determinados pela exata localização neuroanatômica da placa; sendo a doença essencialmente diagnosticada pela manifestação de sintomas e sinais atribuíveis a lesões da substância branca. Pode aparecer como um início abrupto de distúrbios sensoriais focais que são acompanhados por danos unilaterais indolores da visão, visão dupla, fraqueza dos membros, instabilidade da marcha e sintomas intestinais ou da bexiga (Celius e Smestad, 2009).

Embora a EM esteja associada a mudanças na expectativa média de vida, não é considerada uma condição fatal e o curso clínico, que parece altamente variável, é imprevisível para cada paciente. Normalmente, os estágios iniciais da doença (EM remitente recorrente) (EMRR) são caracterizados por exacerbações clínicas reversíveis ou recaídas. É causada por células imunes autorreativas que trafegam para o SNC, resultando em inflamação focal e desmielinização, muitas vezes visíveis como lesões realçadas pelo gadolínio na ressonância magnética (MRI). As recaídas são seguidas por períodos de remissão clínica à medida que a inflamação desaparece e ocorre a remielinização (Mahad et al., 2015).

A EM secundária progressiva (SPMS) é uma inflamação crônica com formação de cicatriz, acúmulo de dano axonal e atrofia cerebral, e a inibição da remielinização contribui para piorar progressivamente a incapacidade. Em aproximadamente 15% dos pacientes, a doença é progressiva desde o início clínico e é designada como EM progressiva primária (PPMS) (Harris et al., 2017).

O diagnóstico de EM é clínico primário, para distingui-lo de outras manifestações neurológicas semelhantes, foram propostos critérios de McDonald (Filippi et al., 2018).

Curiosamente, mudanças geneticamente determinadas nas respostas de sinalização e limiares de ativação em linhagens de células imunes específicas foram descritas na EM. A identificação de vias de sinalização desreguladas em compartimentos celulares relevantes para a doença e sua relação com a variação genética pode representar uma estratégia útil para entender melhor a história natural da EM e descobrir novos alvos terapêuticos (Housley et al., 2015).

Os genes humanos STAT (transdutor de sinal e ativador da transcrição) foram identificados em três grupos cromossômicos: STAT1 e STAT4 no cromossomo humano 2 (q12-33); STAT2 e STAT6 no cromossomo 12 (q13-14); e STAT3, STAT5a e 5b no cromossomo 17 (q11.2-22). Esse gene codifica um fator de transcrição que pode ser ativado pela interleucina (IL)-12 e IL-23 e desempenha um papel na sinalização via receptor de interferon tipo 1 (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 é essencial para a sinalização de IL-12 e induz a produção de interferon-gama (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). A transmissão do sinal dos interferons envolve STAT1 e STAT4 (Raafat et al., 2015).

Níveis anormais de proteínas fosforiladas pertencentes à família STAT nas células mononucleares do sangue periférico de pacientes com EM foram associados a vários fenótipos clinicamente relevantes (Canto et al., 2018).

O extenso envolvimento de interferons tipo I e tipo II na patogênese da EM fez de STAT4 uma região candidata óbvia para predisposição genética a essas doenças autoimunes (Bolin et al. 2013). Além disso, foi sugerido o requisito de STAT4 na produção de IL-17 induzida por IL-23 (Tanasescu et al. 2010).