STAT4 nella sclerosi multipla mediante PCR e citometria a flusso

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica, infiammatoria, demielinizzante e neurodegenerativa del sistema nervoso centrale (SNC) (Huang et al., 2017).

L'esatta eziologia della malattia non è nota, si tratta di una malattia eterogenea, multifattoriale e immuno-mediata causata da complesse interazioni gene-ambiente (Olsson el al., 2017). È mediato da linfociti autoreattivi che attraversano la barriera ematoencefalica (BBB) ​​ed entrano nel sistema nervoso centrale dove causano infiammazione locale che provoca demielinizzazione, cicatrici gliotiche e perdita assonale (Huang et al., 2017).

L'insorgenza della SM è stata tipicamente osservata in individui di età compresa tra 20 e 40 anni, con un rapporto femmine/maschi di 2:1 (Koch-Henriksen e Sørensen, 2010). Secondo un registro MS documentato dall'Egitto fatto nel 2010 e nel 2017, l'epidemiologia della SM era leggermente diversa da quella di altri paesi arabi e paesi occidentali. L'età media di insorgenza della malattia era di 26,6 ± 7,8 anni, con la maggioranza di sesso femminile (2.11:1). La SM recidivante-remittente era il tipo più comune (75,1%) (Hamdy et al., 2017). E la sua prevalenza è risultata essere 14,1/100.000 (Hashem et al., 2010).

Il segno patologico della SM è l'accumulo di lesioni infiammatorie demielinizzanti che si verificano nella sostanza bianca e nella sostanza grigia del cervello e del midollo spinale (Celius e Smestad, 2009).

La SM è considerata una malattia autoimmune mediata da cellule T con una predominanza di cellule CD8+ rispetto ad altri sottogruppi di cellule T. La malattia inizia nelle lesioni indotte da infiammazione costituite principalmente da cellule T CD8+ e cellule T CD4+ e attiva microglia/macrofagi (Traugott et al., 1983; Ferguson el al., 1997). I linfociti B e le loro citochine sono altri fattori nella patogenesi della malattia. Hanno effetti sia positivi che negativi nello sviluppo della SM attraverso linfotossina e IL-10, rispettivamente (Duddy el al., 2007). Può essere innescato da vari componenti ambientali, come l'esposizione alla luce ultravioletta, droghe, sostanze chimiche e infezioni virali (Olsson el al., 2017).

I sintomi clinici della SM sono determinati dall'esatta localizzazione neuroanatomica della placca; la malattia essendo essenzialmente diagnosticata dalla manifestazione di sintomi e segni attribuibili a lesioni della sostanza bianca. Può apparire come un inizio improvviso di disturbi sensoriali focali che è accompagnato da danno unilaterale indolore della vista, visione doppia, debolezza degli arti, andatura instabile e sintomi intestinali o vescicali (Celius e Smestad, 2009).

Sebbene la SM sia associata al cambiamento dell'aspettativa di vita media, non è considerata una condizione fatale e il decorso clinico, che appare molto variabile, è imprevedibile per il singolo paziente. Tipicamente, le prime fasi della malattia (SM recidivante remittente) (RRMS) sono caratterizzate da esacerbazioni cliniche reversibili o recidive. È causata da cellule immunitarie autoreattive che transitano nel sistema nervoso centrale, con conseguente infiammazione focale e demielinizzazione spesso visibili come lesioni che aumentano il gadolinio alla risonanza magnetica (MRI). Le ricadute sono seguite da periodi di remissione clinica quando l'infiammazione si risolve e si verifica la rimielinizzazione (Mahad el al., 2015).

La SM secondaria progressiva (SPMS) è un'infiammazione cronica con formazione di cicatrici, accumulo di danno assonale e atrofia cerebrale e inibizione della rimielinizzazione che contribuiscono al progressivo peggioramento della disabilità. In circa il 15% dei pazienti, la malattia è progressiva dall'esordio clinico ed è designata come SM progressiva primaria (PPMS) (Harris et al., 2017).

La diagnosi di SM è clinica primaria, per distinguerla da altre manifestazioni neurologiche simili sono stati proposti i criteri di McDonald (Filippi et al., 2018).

Curiosamente, nella SM sono stati descritti cambiamenti geneticamente determinati nelle risposte di segnalazione e nelle soglie di attivazione in specifici lignaggi di cellule immunitarie. L'identificazione di percorsi di segnalazione disregolati nei compartimenti cellulari rilevanti per la malattia e la loro relazione con la varianza genetica potrebbe rappresentare una strategia utile per comprendere meglio la storia naturale della SM e scoprire nuovi bersagli terapeutici (Housley et el., 2015).

I geni umani STAT (trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione) sono stati identificati in tre cluster cromosomici: STAT1 e STAT4 sul cromosoma umano 2 (q12-33); STAT2 e STAT6 sul cromosoma 12 (q13-14); e STAT3, STAT5a e 5b sul cromosoma 17 (q11.2-22). Questo gene codifica un fattore di trascrizione che può essere attivato dall'interleuchina (IL)-12 e IL-23 e svolge un ruolo nella segnalazione tramite il recettore dell'interferone di tipo 1 (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 è essenziale per la segnalazione di IL-12 e induce la produzione di interferone-gamma (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). La trasmissione del segnale dagli interferoni coinvolge STAT1 e STAT4 (Raafat et al., 2015).

Livelli anormali di proteine ​​fosforilate appartenenti alla famiglia STAT nelle cellule mononucleate del sangue periferico di pazienti affetti da SM sono stati associati a una serie di fenotipi clinicamente rilevanti (Canto et al., 2018).

L'ampio coinvolgimento degli interferoni di tipo I e II nella patogenesi della SM ha reso STAT4 un'ovvia regione candidata per la predisposizione genetica a queste malattie autoimmuni (Bolin et al. 2013). Inoltre, è stato suggerito il requisito di STAT4 nella produzione di IL-17 indotta da IL-23 (Tanasescu et al. 2010).