STAT4 en Esclerosis Múltiple por PCR y Citometría de Flujo

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) (Huang et al., 2017).

Se desconoce la etiología exacta de la enfermedad, es una enfermedad heterogénea, multifactorial e inmunomediada que es causada por complejas interacciones gen-ambiente (Olsson el al., 2017). Está mediada por linfocitos autorreactivos que cruzan la barrera hematoencefálica (BBB) ​​y entran al SNC donde causan inflamación local que resulta en desmielinización, cicatrización gliótica y pérdida axonal (Huang et al., 2017).

La aparición de la EM se ha observado típicamente en personas de 20 a 40 años de edad, con una proporción de mujeres a hombres de 2:1 (Koch-Henriksen y Sørensen, 2010). Según un registro documentado de EM de Egipto realizado en 2010 y 2017, la epidemiología de la EM difería ligeramente de la de otros países árabes y occidentales. La edad media de inicio de la enfermedad fue 26,6±7,8 años, siendo la mayoría mujeres (2.11:1). La EM recurrente-remitente fue el tipo más común (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). Y se encontró que su prevalencia era de 14.1/100.000 (Hashem et al., 2010).

El sello patológico de la EM es la acumulación de lesiones inflamatorias desmielinizantes que ocurren en la sustancia blanca y la sustancia gris del cerebro y la médula espinal (Celius y Smestad, 2009).

La EM se considera un trastorno autoinmune mediado por células T con predominio de células CD8+ en comparación con otros subgrupos de células T. La enfermedad comienza en lesiones inducidas por inflamación que consisten principalmente en células T CD8+ y células T CD4+, y activa microglía/macrófagos (Traugott et al., 1983; Ferguson et al., 1997). Los linfocitos B y sus citoquinas son otros factores en la patogenia de la enfermedad. Tienen efectos tanto positivos como negativos en el desarrollo de la EM a través de la linfotoxina y la IL-10, respectivamente (Duddy el al., 2007). Puede desencadenarse por diversos componentes ambientales, como la exposición a la luz ultravioleta, medicamentos, productos químicos e infecciones virales (Olsson el al., 2017).

Los síntomas clínicos de la EM están determinados por la localización neuroanatómica exacta de la placa; la enfermedad se diagnostica esencialmente por la manifestación de síntomas y signos atribuibles a lesiones de la sustancia blanca. Puede aparecer como un inicio repentino de alteraciones sensoriales focales que se acompaña de daño indoloro unilateral de la visión, visión doble, debilidad en las extremidades, inestabilidad en la marcha y síntomas intestinales o vesicales (Celius y Smestad, 2009).

Aunque la EM se asocia con un cambio en la expectativa de vida promedio, no se considera una condición fatal y el curso clínico, que parece muy variable, es impredecible para el paciente individual. Por lo general, las primeras etapas de la enfermedad (EM remitente recurrente) (EMRR) se caracterizan por exacerbaciones clínicas reversibles o recaídas. Es causada por células inmunitarias autorreactivas que ingresan al SNC, lo que produce inflamación focal y desmielinización, a menudo visibles como lesiones realzadas con gadolinio en imágenes de resonancia magnética (IRM). Las recaídas van seguidas de períodos de remisión clínica a medida que se resuelve la inflamación y se produce la remielinización (Mahad el al., 2015).

La EM progresiva secundaria (SPMS) es una inflamación crónica con formación de cicatrices, acumulación de daño axonal y atrofia cerebral, y la inhibición de la remielinización contribuyen al empeoramiento progresivo de la discapacidad. En ~15% de los pacientes, la enfermedad es progresiva desde el inicio clínico y se designa como EM progresiva primaria (PPMS) (Harris et al., 2017).

El diagnóstico de la EM es clínico primario, para distinguirla de otras manifestaciones neurológicas similares se han propuesto los criterios de McDonald (Filippi et al., 2018).

Curiosamente, se han descrito en la EM cambios determinados genéticamente en las respuestas de señalización y los umbrales de activación en linajes específicos de células inmunitarias. La identificación de vías de señalización desreguladas en compartimentos celulares relevantes para la enfermedad y su relación con la variación genética podría representar una estrategia útil para comprender mejor la historia natural de la EM y descubrir nuevos objetivos terapéuticos (Housley et al., 2015).

Los genes STAT (transductor de señal y activador de la transcripción) humanos se han identificado en tres grupos cromosómicos: STAT1 y STAT4 en el cromosoma humano 2 (q12-33); STAT2 y STAT6 en el cromosoma 12 (q13-14); y STAT3, STAT5a y 5b en el cromosoma 17 (q11.2-22). Este gen codifica un factor de transcripción que puede ser activado por interleucina (IL)-12 e IL-23 y juega un papel en la señalización a través del receptor de interferón tipo 1 (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 es esencial para la señalización de IL-12 e induce la producción de interferón-gamma (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). La transmisión de señales de los interferones involucra STAT1 y STAT4 (Raafat et al., 2015).

Los niveles anormales de proteínas fosforiladas pertenecientes a la familia STAT en las células mononucleares de sangre periférica de pacientes con EM se han asociado con varios fenotipos clínicamente relevantes (Canto et al., 2018).

La amplia participación de los interferones tipo I y tipo II en la patogenia de la EM convirtió a STAT4 en una región candidata obvia para la predisposición genética a estas enfermedades autoinmunes (Bolin et al. 2013). Además, se ha sugerido el requisito de STAT4 en la producción de IL-17 inducida por IL-23 (Tanasescu et al. 2010).