STAT4 dans la sclérose en plaques par PCR et cytométrie en flux

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique, inflammatoire, démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central (SNC) (Huang et al., 2017).

L'étiologie exacte de la maladie est inconnue, il s'agit d'une maladie hétérogène, multifactorielle et à médiation immunitaire qui est causée par des interactions complexes gène-environnement (Olsson et al., 2017). Elle est médiée par des lymphocytes autoréactifs qui traversent la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et pénètrent dans le SNC où ils provoquent une inflammation locale qui entraîne une démyélinisation, des cicatrices gliotiques et une perte axonale (Huang et al., 2017).

L'apparition de la SEP a généralement été observée chez les personnes âgées de 20 à 40 ans, avec un ratio femmes/hommes de 2:1 (Koch-Henriksen et Sørensen, 2010). Selon un registre documenté de la SEP en Égypte réalisé en 2010 et 2017, l'épidémiologie de la SEP était légèrement différente de celle des autres pays arabes et des pays occidentaux. L'âge moyen d'apparition de la maladie était de 26,6 ± 7,8 ans, la majorité étant des femmes (2.11:1). La SEP récurrente-rémittente était le type le plus courant (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). Et sa prévalence a été trouvée à 14,1/100.000 (Hachem et al., 2010).

La caractéristique pathologique de la SEP est l'accumulation de lésions inflammatoires démyélinisantes qui se produisent dans la substance blanche et la substance grise du cerveau et de la moelle épinière (Celius et Smestad, 2009).

La SEP est considérée comme une maladie auto-immune médiée par les lymphocytes T avec une prédominance de cellules CD8+ par rapport aux autres sous-ensembles de lymphocytes T. La maladie débute par des lésions inflammatoires induites constituées principalement de lymphocytes T CD8+ et de lymphocytes T CD4+, et active les microglies/macrophages (Traugott et al., 1983 ; Ferguson et al., 1997). Les lymphocytes B et leurs cytokines sont d'autres facteurs de la pathogenèse de la maladie. Ils ont des effets à la fois positifs et négatifs dans le développement de la SEP via la lymphotoxine et l'IL-10, respectivement (Duddy et al., 2007). Elle peut être déclenchée par divers composants environnementaux, tels que l'exposition à la lumière ultraviolette, aux médicaments, aux produits chimiques et aux infections virales (Olsson et al., 2017).

Les symptômes cliniques de la SEP sont déterminés par l'emplacement neuroanatomique exact de la plaque ; la maladie étant essentiellement diagnostiquée par la manifestation de symptômes et de signes attribuables à des lésions de la substance blanche. Il peut apparaître comme un début brutal de troubles sensoriels focaux qui s'accompagnent de lésions unilatérales indolores de la vision, d'une vision double, d'une faiblesse des membres, d'une démarche instable et de symptômes intestinaux ou vésicaux (Celius et Smestad, 2009).

Bien que la SEP soit associée à une modification de l'espérance de vie moyenne, elle n'est pas considérée comme une maladie mortelle et son évolution clinique, qui semble très variable, est imprévisible pour chaque patient. En règle générale, les premiers stades de la maladie (SP récurrente-rémittente) (SEP-RR) sont caractérisés par des exacerbations cliniques réversibles ou des rechutes. Elle est causée par des cellules immunitaires autoréactives qui circulent dans le SNC, entraînant une inflammation focale et une démyélinisation souvent visibles sous forme de lésions rehaussées par le gadolinium à l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Les rechutes sont suivies de périodes de rémission clinique à mesure que l'inflammation se résorbe et que la remyélinisation se produit (Mahad et al., 2015).

La SEP progressive secondaire (SPMS) est une inflammation chronique avec formation de cicatrice, accumulation de dommages axonaux et atrophie cérébrale, et inhibition de la remyélinisation contribuant à aggraver progressivement l'invalidité. Chez environ 15 % des patients, la maladie est progressive dès le début clinique et est désignée comme une SEP progressive primaire (PPMS) (Harris et al., 2017).

Le diagnostic de la SEP est clinique primaire, pour la distinguer des autres manifestations neurologiques similaires, des critères de McDonald ont été proposés (Filippi et al., 2018).

Curieusement, des changements génétiquement déterminés dans les réponses de signalisation et les seuils d'activation dans des lignées de cellules immunitaires spécifiques ont été décrits dans la SEP. L'identification des voies de signalisation dérégulées dans les compartiments cellulaires pertinents pour la maladie et leur relation avec la variance génétique pourrait représenter une stratégie utile pour mieux comprendre l'histoire naturelle de la SEP et découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques (Housley et al., 2015).

Les gènes humains STAT (transducteur de signal et activateur de la transcription) ont été identifiés dans trois clusters chromosomiques : STAT1 et STAT4 sur le chromosome humain 2 (q12-33) ; STAT2 et STAT6 sur le chromosome 12 (q13-14) ; et STAT3, STAT5a et 5b sur le chromosome 17 (q11.2-22). Ce gène code pour un facteur de transcription qui peut être activé par l'interleukine (IL)-12 et l'IL-23 et joue un rôle dans la signalisation via le récepteur de l'interféron de type 1 (IFN I) (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 est essentiel pour la signalisation de l'IL-12 et induit la production d'interféron gamma (IFNγ) (Gestermann et al., 2010). La transmission du signal des interférons implique STAT1 et STAT4 (Raafat et al., 2015).

Des niveaux anormaux de protéines phosphorylées appartenant à la famille STAT dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients atteints de SEP ont été associés à un certain nombre de phénotypes cliniquement pertinents (Canto et al., 2018).

L'implication importante des interférons de type I et de type II dans la pathogenèse de la SEP a fait de STAT4 une région candidate évidente pour la prédisposition génétique à ces maladies auto-immunes (Bolin et al. 2013). De plus, l'exigence de STAT4 dans la production d'IL-17 induite par l'IL-23 a été suggérée (Tanasescu et al. 2010).