STAT4 i multippel sklerose ved PCR og flowcytometri

Multippel sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserende og nevrodegenerativ sykdom i sentralnervesystemet (CNS) (Huang et al., 2017).

Den eksakte etiologien til sykdommen er ukjent, det er en heterogen, multifaktoriell og immunmediert sykdom som er forårsaket av komplekse gen-miljø-interaksjoner (Olsson el al., 2017). Det formidles av autoreaktive lymfocytter som krysser blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og kommer inn i CNS hvor de forårsaker lokal betennelse som resulterer i demyelinisering, gliotisk arrdannelse og aksonalt tap (Huang et al., 2017).

Utbruddet av MS er typisk observert hos individer i alderen 20 til 40 år, med forholdet mellom kvinner og menn på 2:1 (Koch-Henriksen og Sørensen, 2010). I følge et dokumentert MS-register fra Egypt utført i 2010 og 2017, var epidemiologien til MS litt forskjellig fra andre arabiske land og vestlige land. Gjennomsnittlig alder for sykdomsdebut var 26,6±7,8 år, hvor de fleste er kvinner (2.11:1). Residiverende-remitterende MS var den vanligste typen (75,1 %) (Hamdy et al., 2017). Og prevalensen ble funnet å være 14,1/100 000 (Hashem et al., 2010).

Det patologiske kjennetegnet ved MS er akkumulering av inflammatoriske demyeliniserende lesjoner som oppstår i den hvite substansen og den grå substansen i hjernen og ryggmargen (Celius og Smestad, 2009).

MS regnes som en T-cellemediert autoimmun lidelse med en overvekt av CD8+-celler sammenlignet med andre T-celleundergrupper. Sykdommen starter i inflammatorisk induserte lesjoner som hovedsakelig består av CD8+ T-celler, og CD4+ T-celler, og aktiverer mikroglia/makrofager (Traugott et al., 1983; Ferguson el al., 1997). B-lymfocytter og deres cytokiner er andre faktorer i patogenesen av sykdommen. De har både positive og negative effekter i utviklingen av MS gjennom henholdsvis lymfotoksin og IL-10 (Duddy el al., 2007). Det kan utløses av ulike miljøkomponenter, som eksponering for ultrafiolett lys, medikamenter, kjemikalier og virusinfeksjoner (Olsson el al., 2017).

De kliniske symptomene på MS bestemmes av den nøyaktige nevroanatomiske plasseringen av plakket; sykdommen blir hovedsakelig diagnostisert ved manifestasjon av symptomer og tegn som kan tilskrives lesjoner av hvit substans. Det kan fremstå som en brå begynnelse av fokale sanseforstyrrelser som er ledsaget av ensidig smertefri synsskade, dobbeltsyn, svakhet i lemmene, ustabil gang og tarm- eller blæresymptomer (Celius og Smestad, 2009).

Selv om MS er assosiert med endring i gjennomsnittlig levealder, anses det ikke som en dødelig tilstand og klinisk forløp, som virker svært varierende, er uforutsigbart for den enkelte pasient. Typisk er de tidlige stadiene av sykdom (relapsing remitting MS) (RRMS) preget av reversible kliniske forverringer eller tilbakefall. Det er forårsaket av autoreaktive immunceller som trafikkerer inn i CNS, noe som resulterer i fokal betennelse og demyelinisering ofte synlig som gadoliniumforsterkende lesjoner på magnetisk resonansavbildning (MRI). Tilbakefall følges av perioder med klinisk remisjon ettersom betennelsen går over og remyelinisering oppstår (Mahad el al., 2015).

Sekundær progressiv MS (SPMS) er en kronisk betennelse med arrdannelse, akkumulering av aksonal skade og hjerneatrofi, og hemming av remyelinisering bidrar til gradvis forverring av funksjonshemming. Hos ~15 % av pasientene er sykdommen progressiv fra klinisk debut og betegnes som primær progressiv MS (PPMS) (Harris et al., 2017).

Diagnosen MS er primært klinisk, for å skille den fra andre lignende nevrologiske manifestasjoner, har McDonald-kriterier blitt foreslått (Filippi et al., 2018).

Interessant nok er genetisk bestemte endringer i signalresponser og aktiveringsterskler i spesifikke immuncellelinjer blitt beskrevet i MS. Identifisering av dysregulerte signalveier i celleavdelinger som er relevante for sykdommen og deres forhold til genetisk varians kan representere en nyttig strategi for å bedre forstå den naturlige historien til MS og oppdage nye terapeutiske mål (Housley et el., 2015).

De humane STAT-genene (signaltransduser og transkripsjonsaktivator) er identifisert i tre kromosomklynger: STAT1 og STAT4 på humant kromosom 2 (q12-33); STAT2 og STAT6 på kromosom 12 (q13-14); og STAT3, STAT5a og 5b på kromosom 17 (q11.2-22). Dette genet koder for en transkripsjonsfaktor som kan aktiveres av interleukin (IL)-12 og IL-23 og spiller en rolle i signaliseringen via type-1 interferon (IFN I) reseptor (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 er avgjørende for IL-12-signalering og induserer interferon-gamma (IFNγ) produksjon (Gestermann et al., 2010). Signaloverføring fra interferonene involverer STAT1 og STAT4 (Raafat et al., 2015).

Unormale nivåer av fosforylerte proteiner som tilhører STAT-familien i de perifere mononukleære blodcellene til MS-pasienter har blitt assosiert med en rekke klinisk relevante fenotyper (Canto et al., 2018).

Den omfattende involveringen av type I og type II interferoner i patogenesen av MS gjorde STAT4 til en åpenbar kandidatregion for genetisk disposisjon for disse autoimmune sykdommene (Bolin et al. 2013). Dessuten har kravet om STAT4 i IL-23-indusert IL-17-produksjon blitt foreslått (Tanasescu et al. 2010).